El sistema noradrenérgico se activa ya mediante estímulos nuevos, inesperados, es decir, también mediante agentes estresantes que no corren parejos con ninguna activación, o una activación solo débil, del eje HPA. Una controlable reacción de estrés de este tipo se produce siempre que están disponibles estrategias de conducta (y también de represión) para la evitación y eliminación del agente estresante; pero la eficiencia de estos mecanismos (aún) no basta para superar la nueva exigencia mediante una reacción convertida en rutinaria, ni para evitar la activación de una reacción de estrés. Estas sobrecargas controlables producen una activación preferencial del sistema SAM noradrenérgico y periférico central, al igual que (si acaso) solo una estimulación breve del eje HPA.
Cada reacción a un agente estresante psíquico empieza con una activación inespecífica de estructuras del cerebro corticales y límbicas que conduce a la estimulación del sistema noradrenérgico central y periférico (arousal). Tan pronto como, de resultas de esta activación inespecífica, se encuentra una posibilidad para la solución del cambio respectivo, con la activación de las conexiones neuronales participadas en esta reacción de la conducta, se deslíe la activación inicial. Ante todo, la secreción reforzada de noradrenalina en las regiones del cerebro corticales y límbicas activadas produce toda una serie de cambios funcionales y metabólicos en las células nerviosas y gliales, que contribuyen directa o indirectamente a la estabilización y canalización de las conexiones neuronales implicadas en la respuesta. Cuando aparece una sobrecarga para la que determinada persona no ve ninguna posibilidad de solución mediante su propia acción, o para la que no sirve ninguna de las reacciones y estrategias anteriores, entonces se produce la denominada «reacción de estrés incontrolada». Esta se caracteriza por una duradera activación de las estructuras corticales y límbicas, así como del sistema noradrenérgico central y periférico, una activación que aumenta tanto que al final desemboca en la activación del sistema HPA, con una estimulación masiva y persistente de la secreción de cortisona a través de las glándulas suprarrenales. Tales sobrecargas incontrolables tienen otras consecuencias importantes en las conexiones del cerebro distintas a las reacciones de estrés controlables antes descritas.
La comprobación de receptores de glucocorticoides en el cerebro ha ayudado a ver mejor un fenómeno que hasta ahora apenas se había tenido en cuenta en el estudio del estrés; a saber, que el cerebro no es solo un punto de partida, sino también un importante órgano de destino de la reacción de estrés neuroendocrina. Se ha visto asimismo con mayor claridad que las reacciones desencadenadas en el SNC (sistema nervioso central) mediante un agente estresante (por ejemplo, una reforzada secreción de catecolamina de resultas de la activación de núcleos centrales noradrenérgicos, una secreción múltiple de CRF y vasopresina mediante axones intra y extrahipotálamicos, como por ejemplo mediante células de la adenohipófisis que producen AHTH) pueden influir de múltiples maneras durante la reacción de estrés en los procesos de elaboración centra-nerviosos. También de la inducida estimulación del estrés del sistema simpático y de la secreción de noradrenalina y adrenalina desde la glándula suprarrenal surgen toda una serie de efectos directos e indirectos en el SNC. Estos van desde cambios en el riego sanguíneo cerebral y la múltiple disposición de substratos para el metabolismo de energía hasta cambios en la disponibilidad de fases previas para la síntesis de catecolamina y serotonina. Gracias a un ascendente nivel de glucocorticoides en circulación, no solo se llega a una activación directa de receptores de glucocorticoides en el SNC con consecuencias de suma importancia y a menudo de largo plazo para la función de las respectivas células nerviosas y gliales. También los efectos indirectos y periféricos transmitidos por glucocorticoides (disminución del nivel de hormona sexual, represión de la síntesis y secreción de mediadores de la comunicación intracelular tales como la prostaglandina y la citoquina, cambios en el suministro de substrato, etcétera) pueden influir de manera múltiple en la función del SNC durante una sobrecarga de estrés.
Los mecanismos arriba indicados que se activan en el curso de una sobrecarga de estrés y los cambios a largo plazo resultantes dependen de la clase de sobrecarga a la que se ve expuesta una persona determinada; es decir, dependen de la valoración individual de la controlabilidad del agente estresante. Una reacción de estrés controlable se produce siempre que las conexiones implantadas hasta ahora no son apropiadas en principio para la eliminación de la perturbación, pero no son lo bastante eficientes para responder a esta de manera plena y rutinaria en cierta medida. Una tal sobrecarga de estrés se describe mejor con el concepto de reto.
Las activaciones del eje HPA de larga persistencia y para los aumentos de largo plazo del nivel de glucocorticoides en circulación se producen siempre que la sobrecarga de estrés resulta incontrolable, es decir, cuando ninguna de las estrategias de conducta (ni tampoco de represión) disponibles es apropiada para restablecer el equilibrio original. En animales de laboratorio se observa en tales condiciones un fenómeno que se llama behavioural inhibition. La repetida confrontación con varios agentes estresantes incontrolables conduce a un estado de learned helpplessness y sirve de modelo animal para las enfermedades producidas por estrés.
Son muchas las cosas que abogan que las nociones adquiridas con animales de laboratorio sobre los mecanismos de la activación central-nerviosa de la respuesta de estrés neuroendocrina valen también para los seres humanos. Las particularidades de la reacción de estrés en estos son fruto de la enorme dilatación de la corteza asociativa y de la resultante capacidad para el almacenamiento a largo plazo de contenidos de memoria mucho más complejos, así como para la valoración y control de las emociones y el pilotaje de la conducta apropiada. Factores importantes que determinan la respuesta de estrés estudiados en los animales en los últimos años, como por ejemplo la importancia de la experiencia previa de un individuo con determinado factor estresante o del influjo de factores sociales (apoyo social, estatus social) en la respuesta de estrés, en el ser humano desempeñan un papel mucho mayor que en los animales de laboratorio y son decisivos para la enorme varianza interindividual de su respuesta de estrés. Una cuestión de la que se ha ocupado poco hasta ahora el estudio del estrés experimental es la de los desencadenantes normales y la frecuencia de la activación de la reacción de estrés bajo las condiciones de vida de una especie en cuestión. En todos los mamíferos socialmente organizados, y en particular en los seres humanos, el conflicto psicosocial es la causa principal y más frecuente de la activación de la reacción de estrés, la cual puede volverse fácilmente incontrolable. Esto concierne particularmente