Однако самыми дерзкими были крупные морские операции, предпринимаемые против рыцарей-госпитальеров ордена святого Иоанна на острове Родос в восточной части Средиземного моря и против королевства Неаполь в городе Отранто на побережье Италии летом 1480 года. Родос был одним из самых опасных из сохранившихся латинских аванпостов в южных морях османов, и в глазах османов – анахронизмом; кроме того, он помогал Венеции в недавней войне. Помимо досаждавшего уровня пиратства, стратегическое расположение острова на морском пути из Стамбула в Египет давало Мехмеду достаточные основания, чтобы хотеть завоевать его. Теперь османы чувствовали себя в море так же уверенно, как и их средиземноморские соседи, а захват Родоса считался необходимым подготовительным мероприятием для морских операций против Египта и Сирии в поддержку сухопутного захвата мамлюкских территорий, который, по словам Турсун-бея, султан планировал. Но осада, комбинированная морская и сухопутная операция и суровое испытание для флота султана Мехмеда, окончилась неудачей. Рыцари уже давно ждали осады, и соответственно усилили оборонительные укрепления острова. Османским флотом командовал византийский вероотступник Месих-паша. 23 мая он вошел в гавань Мармариса, расположенного на малоазийском побережье напротив Родоса, переправил армию в 63 000 воинов, которая пришла по суше из Стамбула, на остров, и встал лагерем в виду города. После двух неудачных атак османские пушки и мортиры обстреляли город, а минеры подвели подкопы. Защитники продолжали сопротивление и отвергли мирное предложение Месих-паши. Следующая османская атака 28 июля была неудачной, и осаждавшие отступили с большими потерями. В середине августа два корабля, посланные на помощь рыцарям королем Неаполя Ферранте, привезли на остров новость о том, что папа обещал прислать помощь. Это заставило Месих-пашу погрузить свое войско на корабли и отплыть в обратно в Стамбул.
В то самое время, когда два корабля Ферранте плыли на помощь рыцарям, османский флот под командованием Гедик Ахмед-паши отплыл из Влёры (Валона), порта на юге Адриатического моря, чтобы напасть на неаполитанские территории. Крепость Отранто, лишь в одном дне пути (по морю), пала через две недели. Прибытие османских войск на землю Италии вызвало шквал дипломатической активности между итальянскими государствами, которые, похоже,