Когда в 1812 г. к Москве подступила армия Наполеона, драгоценную утварь храма надежно спрятали в тайнике. Грабители не добрались до нее. Однако сама церковь, иконостас, дома причта и прихожан пострадали от пожара. После освобождения Москвы только 5 сентября 1813 г. был заново освящен главный Троицкий престол. Через несколько лет в храме устроили придел Святого Феодосия Палестинского вместо придела Казанской Богоматери. Старую, давно обветшавшую надвратную звонницу в Набережных палатах пришлось разобрать. Трапезную переделали в стиле ампир. К ее западной стене в 1854 г. по проекту Н.В. Дмитриева была пристроена 42-метровая четырехъярусная колокольня с шатровым завершением в подражание древнерусским образцам. Она стала архитектурной доминантой всех Верхних Садовников на несколько десятилетий. В 1871 г. были заново возведены Набережные палаты – от XVII в. сохранилась лишь их центральная часть.
В 1917 г. тихий замоскворецкий храм оказался в гуще революционных событий. В марте здесь при стечении огромных толп отпевали жертв «великой и бескровной» – тех самых юношей-самокатчиков, попавших под пули на Большом Каменном мосту. Затем манифестация двинулась на Братское кладбище. Во время октябрьских боев красногвардейцы оборудовали на колокольне церкви Николы на Берсеневке огневую точку и обстреливали противоположный берег Москвы-реки, где укрепились защитники Временного правительства. Те отвечали пулеметным огнем со звонницы храма Христа Спасителя.
В церкви на Берсеневке богослужения продолжались и в первые советские годы. Ее закрыли в феврале 1930 г. – в самый разгар антицерковных гонений. Как выяснил историк В.Ф. Козлов, поводом послужили неоднократные обращения Центральных государственных реставрационных мастерских, квартировавших в соседних палатах Аверкия Кириллов и рассчитывавших увеличить свои площади за счет храма. По ходатайству той же организации, призванной сохранять культурное наследие, вскоре снесли колокольню, будто бы затемнявшую помещения, где работали реставраторы. Впрочем, инициаторам сноса это не помогло. Воинствующие безбожники обвинили самих реставраторов в том, что «они превратили мастерские в тайный церковный скит», оказывают приют «всяким бывшим», наживаются за счет советской власти и ждут ее падения. В конце концов ЦГРМ разогнали. Храм Николы на Берсеневке стал использоваться как склад Дома правительства. Во время войны здесь разместилось фондохранилище нескольких московских музеев. Старый церковный сад с вековыми деревьями был местом тихих прогулок местных жителей, особенно детворы из Дома на набережной. Церковкой называли они этот уголок. В последующем постояльцами древних стен становились НИИ музееведения,