Как сообщает в своей книге «Дом на набережной. Люди и судьбы» скрупулезный исследователь темы Татьяна Шмидт, первые аресты начались вскоре после заселения здания. В 1932 г. органы взяли молодых людей Вадима Осинского и Андрея Свердлова, которых, впрочем, вскоре отпустили. За «первопроходцами» последовали сотни и сотни. Если в 1936 г. были арестованы не менее 19 жителей дома, то в следующем, 1937 г., по данным книги, лишились свободы уже 308. Из них 104 расстреляно. Год 1938-й – 147 арестов, 144 расстрела. Большой террор, достигнув пика, пошел на спад, но репрессии в доме не прекращались до 1950-х гг. Их жертвами становились люди, вошедшие в историю, о которых знала вся страна. Среди них преемник Ленина на посту главы советского правительства А.И. Рыков, зампредседателя Совета министров СССР Н.А. Вознесенский, высокопоставленные партийные деятели П.П. Постышев, В.Я. Чубарь, генеральный секретарь ЦК ВЛКСМ А.В. Косарев, военачальники В.К. Блюхер, М.Н. Тухачевский, А.И. Корк, И.С. Кутяков, И.Ф. Федько… В «расстрельных списках» дома – 38 женщин, в большинстве своем «членов семей врагов народа». Многие обитатели комфортных квартир попали в лагерные бараки, прошли все адовы круги ГУЛАГа. Детей отправляли в детприемники и детские дома. Под колесо террора попали и те, кто его запускал, – чекисты Я.Х. Петерс, В.Н. Меркулов, Б.Х. Кобулов. Они также были жителями дома. Недолго прописан здесь был и Л.П. Берия.
Репрессии убивали физически, калечили морально. Ночные аресты, исчезновение соседей, опечатанные квартиры целых подъездов, всеобщая подозрительность, слежка, слухи о потайных комнатах, из которых осуществлялась прослушка, – все это создавало в доме гнетущую атмосферу. «Очень тяжело стало работать, да и жить. Чувствую, мне не доверяют, и я сам заразился подозрительностью, никому не верю», – изливал душу другу заместитель наркома обороны флагман 1-го ранга В.М. Орлов, вскоре арестованный. Тем не менее было немало примеров жизненной и духовной стойкости, взаимопомощи, мужества в отстаивании своей позиции. Так, в 1938 г. жители дома Д.П. Павлов, П.С. Аллилуев (свояк Сталина) были в числе подписавших «Письмо четырех» против репрессий в Красной армии.
Потом грянула война. Около 500 жителей дома побывали на фронте. Четверть из них погибла. Среди них И.Р. Апанасенко – один из трех генералов армии, павших во время Великой Отечественной войны, Л.Г. Петровский – сын «всеукраинского старосты» Григория Петровского, в честь которого назван город Днепропетровск, Рубен Ибаррури – сын легендарной испанской Пассионарии… Дом, расположенный рядом с Кремлем, бомбила немецкая авиация.