У 1922 році радянська влада конфісковує майно костелу Внебовзяття Пресвятої Діви Марії, а вже на початку 30-х рр. храм вщент знищили. У вцілілих підвалах костелу спочивають члени династій Сапєгів та Ходкевичів. На початку 1922 року Чорнобиль залишається без священника. Богослужіння виконують ксьондзи з парафії міста Хабне. Наприкінці 20-х рр. їх відправляють до таборів і закатовують до смерті.
Густі ліси та річка Прип’ять захистили місцевих жителів від масового голоду 1932–1933 рр., що охопив усю територію України. Поштовхом до розвитку міста на початку 30-х рр. стало відкриття залізничного сполучення Чернігів – Овруч.
З 1922 по 1991 рік місто перебувало в складі Української Радянської Республіки. У 1941 році Чорнобиль офіційно отримує статус міста. Під час Другої світової війни німцям вдалося двічі захопити місто. Перша окупація тривала від 25 серпня 1941-го року до 28 вересня 1943 року, друга – від 5 жовтня 1943 року до 17 листопада 1943 року. Під час німецької окупації знищили більшу частину місцевої єврейської громади.
Після закінчення війни частина євреїв повернулася до Чорнобиля. Навколишні ліси стали надійним укриттям для партизанських загонів. Саме партизани відіграли вирішальну роль у визволенні Київського Полісся, а також столиці України – Києва. Одним із головних завдань партизанів стала переправа радянських військ через річку Прип’ять. Під час битви в селі Нові Шепеличі 25 вересня 1943 року загинуло близько 1000 німецьких солдатів та офіцерів. До сьогодні в навколишніх селах існують могили та пам’ятники на честь партизанів, які віддали життя в тих вирішальних боях.
У післявоєнний час Київ та Чорнобиль сполучав річковий, автобусний та повітряний транспорт. По Прип’яті курсували рейсові катери до Мозира, із зупинкою в Чорнобилі. На території сіл Нові Шепеличі та Горностайпіль з’явилися невеликі аеродроми. У місті відкривали багато крамниць, кінотеатрів, ресторанів, кав’ярень.
У 1969 році прийняли рішення про будівництво атомної електростанції. Відтепер історія міста нерозривно пов’язана з електростанцією, яка розташована у 18 км від Чорнобиля.
Місто Прип’ять мало стати символом майбутнього, символом нескореності комунізму. Після того, як стало відомо про будівництво АЕС на території України, розпочався пошук відповідного майданчика для розміщення цього об’єкта. За 100 км на північ від столиці містилося водосховище, утворене греблею Дніпровської ГЕС. З усіх боків його оточували густі ліси, озера та болота.