Під час навчання на філологічному факультеті Київського університету (1886—1890 pp.) особливого впливу зазнав від професора В. Антоновича. Уже студентом Михайло Грушевський не лише видрукував ряд наукових статей, але й підготував кілька солідних високопрофесійних праць.
Як досить зрілий фахівець був рекомендований на створювану кафедру української історії Львівського університету. 1894 р. захистив магістерську дисертацію і почав читати лекційні курси, поринув у активну громадсько-наукову, організаційно-публікаторську роботу.
Редагував «Записки Наукового товариства ім. Т. Шевченка» (публікував у них численні власні наукові розвідки), а з 1897 р. очолив і саме товариство, започаткував окремі серіали – «Джерела (Жерела) до історії України-Руси», «Етнографічний збірник» та ін. Багато працював у різних архівах Росії, Австро-Угорщини, заснував Археографічну комісію.
У цей час дуже зблизився з І. Я. Франком, з 1898 р. вони спільно редагували «Літературно-науковий вісник».
Задумавши ще в юнацькі роки підготувати фундаментальну історію України, з 1897 р. почав видавати «Історію України-Руси» (до 1906 р. вийшло в світ п'ять томів, частину з них (І—III) перероблено наново й видано вдруге, в тому числі німецькою мовою). В 1904 р. видав стислий «Очерк истории украинского народа» російською мовою.
Писав постійно публіцистичні статті для періодичних видань Росії, намагаючись привернути увагу до українського питання, популяризувати українську історію. Деякі з них згодом увійшли до збірки «Освобождение России и украинский вопрос». Науковою і громадсько-політичною діяльністю М. Грушевський нажив собі чимало ворогів як в Росії, так і в Австро-Угорщині, в тому числі (і, природно, особливо) серед поляків. Підтримуючи то народовців, то їх суперників, вважався сепаратистом, самостійником. На Наддніпрянщину міг в ті роки приїжджати здебільшого нелегально.
З 1906 р. діяльність М. С. Грушевського переноситься до Києва, де відтоді видається і «Літературно-науковий вісник», до кожної книжки якого Михайло Сергійович вміщував статті з українського життя, зібрані потім в окремий том «З біжучої хвилі». Входив до редакції щоденника «Рада». В 1907 р. був обраним головою щойно створеного Українського наукового товариства.
В 1911 р. двома виданнями вийшла дуже схвально зустрінута «Ілюстрована історія України». До початку імперіалістичної війни встиг випустити ще три томи «Історії України-Руси», а значну частину праці перекласти і видати окремими випусками російською мовою.
В 1913 р. після чергових ідейних суперечок з галицькими націонал-демократами Михайло Сергійович зрікся керівництва і редакторства в Науковому товаристві ім. Т. Шевченка, а також вирішив облишити кафедру в Львівському університеті.
Здійсненню нових численних наукових проектів у Києві зашкодила Перша