Страдала Кострома от набегов волжских булгар, или казанских татар. Так, в 1540-е гг. Кострома трижды подвергалась нападению казанских татар; в 1549 г. они были разбиты костромским ополчением на р. Язовке.
После покорения войсками царя Ивана Грозного Казанского ханства (1552) военное значение Костромы снизилось, но усилилась ее значимость как крупного центра ремесла и торговли. Сообразительные костромичи и прежде всего купцы стали посредниками в транзитной торговле, ведь в Кострому стали в больших размерах привозить товары из Средней Азии, из Персии, была учреждена английская фактория.
Тяжелый период пережила Костромская земля во главе с Костромой в Смутное время. В 1608 г. поляки заняли Кострому. Но в результате народного восстания в Галиче в том же году галичане и костромичи освободили Кострому. Однако с помощью изменников-бояр польский отряд А. Лисовского подавил восстание в Костроме. В начале 1609 г. народное ополчение подошло к Костроме и выбило из нее поляков, которые спрятались за мощными стенами тогда загородного Ипатьевского монастыря. Русское ополчение осадило монастырь, где засели поляки – сторонники Лжедмитрия II. Осада длилась 6,5 месяца. «Служилые человеки» Константин Мезенцев и Николай Косыгин смогли заложить бочку с порохом под стену монастыря и взорвать ее часть, но сами они погибли. Полякам отчасти удалось прорвать осаду, и они бросились к Святому озеру, где их догнали и истребили, а многие из них утонули в этом озере. В честь победы над поляками на Святом озере поставили (1700) часовню Происхождения честных древ Животворящего Креста. Костромское ополчение, изгнав мятежников из Костромы и Ипатьевского монастыря, сыграло заметную роль в борьбе с польской интервенцией, влившись в народное ополчение князя Д.М. Пожарского и старосты К.М. Минина.
Часовня Животворящего Креста на Святом озере
В 1613 г. в костромском Ипатьевском монастыре выбранный в Москве русским государем 17-летний Михаил Федорович Романов (1596–1645) с позволения матери-инокини Марфы (Ксения Ивановна Шестова, умерла в 1631 г.) согласился стать царем, когда к нему из Москвы прибыли Великое посольство и костромичи с духовенством.
В ХVIII в. произошли существенные изменения в экономике Костромского края, связанные с формированием в России капиталистического уклада. В ХVIII в. получили дальнейшее развитие крестьянские промыслы и городские ремесла. Возникло отходничество, крестьяне-оброчники стали работать в разных городах России. В середине ХVIII в. на Костромской земле появились первые полотняные мануфактуры, а к началу ХIХ в. Костромская губерния уже занимала второе место в стране по выработке льняных изделий и первое – по вывозу их за границу. Росту объемов промышленного производства способствовали строительство железных дорог и возникновение акционерных пароходных обществ. Эти пароходные общества доставляли костромским фабрикантам по р. Волге сырье и обеспечивали сбыт произведенной на их предприятиях продукции,