Все изменилось, когда Иван Грозный развернул политику кровавого террора против своих противников, истинных и мнимых. По приказу царя, которому везде мерещились заговоры, опричники совершали налеты на дома неугодных царю бояр, воевод, дьяков, похищали их жен и дочерей для ублажения оргий Грозного и его приближенных. Скуратов с особым рвением выполнял приказы царя и очень скоро обратил на себя его внимание.
Грозный сделал его одним из своих ближайших подручных. Малюта пользовался большим доверием царя, насколько понятие «доверие» вообще применимо к фигуре Грозного. В частности, именно Скуратову царь поручил организацию убийств князя В. А. Старицкого и митрополита Филиппа, а также расправу над жителями непокорного Новгорода. Полный же список жертв Малюты Скуратова вряд ли когда-нибудь удастся установить.
Согласно одной из легенд Малюта утопил юную княжну Марию Долгорукую, у которой Иван Грозный якобы обнаружил «отсутствие девства».
В 1569 г. Иван Грозный заподозрил своего двоюродного брата князя Владимира Андреевича Старицкого в подготовке государственного переворота. Старицкий, в жилах которого текла кровь Рюриковичей, был реальным претендентом на престол и мог объединить вокруг себя недовольных бояр. Прямых доказательств существования заговора у Грозного не было, поэтому царь поручил Малюте Скуратову сфабриковать дело против Старицкого. Любимый опричник царя блестяще справился с заданием. Неожиданно нашелся человек, царский повар Молява, признавшийся, что князь Старицкий заплатил ему за убийство Грозного; обнаружились и улики: деньги (плата за преступление) и яд. Сам ключевой свидетель и якобы исполнитель задуманного убийства до конца расследования, разумеется, не дожил. А 9 октября 1569 г. князь Владимир Старицкий по приказу царя был казнен. Приговор зачитывал сам Малюта Скуратов.
В приговоре, который Скуратов зачитал князю Старицкому перед казнью, говорилось следующее: «Царь считает его не братом, но врагом, ибо может доказать, что он покушался не только на его жизнь, но и на правление».
В том же году Скуратов по приказу Грозного убил митрополита Филиппа. Устранение опального священника не потребовало такой длительной и изобретательной подготовки, как обвинение и казнь князя Старицкого. Все произошло быстро. Но сами обстоятельства дела были чудовищными, хотя и показательными для эпохи правления Ивана Грозного. Царь с войском ехал в Новгород, чтобы учинить расправу над его жителями. Его путь лежал через Тверь, где пребывал в заточении бывший митрополит Московский и всея Руси Филипп, отправленный туда в 1568 г. самим же Грозным. Крайне религиозный царь испросил благословения священнослужителя на погромы в Новгороде. Филипп благословения не дал. По приказу разгневанного царя Малюта Скуратов задушил митрополита подушкой.
В конце 1569 г. царь получил сведения об очередном заговоре.