Die Übernahme von Verantwortung für die Gemeinschaft durch die Ausübung öffentlicher Ämter war eine Tugend, die von den wohlhabenden Familien Virginias erwartet wurde. So war es nur selbstverständlich, dass der gebildete Thomas Jefferson 1769 mit sechsundzwanzig Jahren Mitglied im Parlament von Virginia wurde. 1772 heiratete er die Witwe Martha Wayles Skelton, mit der er sechs Kinder hatte, von denen allerdings nur zwei das Erwachsenenalter erreichten.
1774 veröffentlichte er die Streitschrift »A Summary View of the Rights of British America«, in der er sich gegen das Recht des britischen Königs aussprach, in den amerikanischen Kolonien Steuern einzutreiben. Er vertrat die Auffassung, dass in jedem Staat die ultimative Autorität beim Volk liegt. Zwei Jahre später wirkte er als Delegierter Virginias im Zweiten Kontinentalkongress in Philadelphia, Pennsylvania maßgeblich an der Verfassung der Unabhängigkeitserklärung der Kolonien mit. Ganz im Sinne der Aufklärung wurde darin festgehalten, dass alle Menschen gleich sind und (von Gott) mit gewissen unveräußerlichen Rechten, wie Leben, Freiheit und dem Streben nach Glück, ausgestattet wurden.
Als Thomas Jefferson wieder nach Virginia zurückgekehrt war, wurde er abermals ins Parlament gewählt und brachte dort das Virginia-Statut zur Religionsfreiheit ein, welches in diesem Staat Bekenntnisfreiheit garantieren sollte. Außerdem arbeitete er an einer großen Reform des virginischen Rechtssystems mit und war verantwortlich für über hundert Gesetzesentwürfe. Dabei trat er besonders für den Schutz der individuellen Bürgerrechte, die Erweiterung des Wahlrechtes, die Pressefreiheit und das Recht auf Bildung ein.
Zwischen 1779 und 1781 bekleidete er das Amt des Gouverneurs von Virginia. Während seiner Tätigkeit wurde das Territorium im Zuge des Unabhängigkeitskrieges zeitweise von britischen Truppen besetzt, was ihm den Vorwurf einbrachte, Virginia militärisch nicht ausreichend verteidigt zu haben. Eine parlamentarische Untersuchungskommission bestätigte diesen Vorwurf allerdings nicht. Trotzdem zog sich Thomas Jefferson daraufhin vorübergehend aus der Politik zurück und lebte einige Zeit auf seinem Anwesen Monticello, wo seine Frau bald darauf bei der Geburt des sechsten Kindes verstarb.
Die nächsten Jahre verbrachte Thomas Jefferson als Gesandter in Paris, wo er die Anfänge der Revolution miterlebte. Er unterstützte die revolutionären Bestrebungen in Europa und half beim Entwurf der Erklärung der Menschen- und Bürgerrechte. Zudem nützte er seinen Aufenthalt auf diesem Kontinent auch für ausgedehnte Reisen. 1789 kehrte er in die USA zurück. George Washington ernannte ihn daraufhin zum Außenminister der Vereinigten Staaten, ein Amt, das er bis Ende 1793 ausüben sollte.
Gemeinsam mit Alexander Hamilton wurde Thomas Jefferson in der Folge zu einem der engsten Vertrauten und wichtigsten Berater des Präsidenten. Mit der Zeit nahmen jedoch die Konflikte und Rivalitäten zwischen den beiden zu, da sich Alexander Hamilton etwa für die Errichtung einer nationalen Zentralbank aussprach, während Thomas Jefferson die Meinung vertrat, dass die Verfassung der Regierung diesbezügliche Vollmachten nicht einräume. Dazu kam, dass Alexander Hamilton, der aus New York stammte, vor allen Dingen die Industrie schützen und fördern wollte, für den Plantagenbesitzer Thomas Jefferson im Gegensatz dazu die Landwirtschaft größere Bedeutung hatte. Auch außenpolitisch waren sich die beiden nicht einig, da sich Alexander Hamilton eher auf der Seite der Briten befand und Thomas Jefferson stärkere Bindungen zu Frankreich unterstützte.
Die politischen Auseinandersetzungen zwischen den beiden Kontrahenten führten schließlich erstmals zur Bildung von zwei Parteien in den USA. Um Thomas Jefferson gruppierte sich die Republikanische Partei, während Hamilton die Föderalistische Partei anführte. Selbst Vermittlungsversuche des Präsidenten blieben erfolglos. Als die Konflikte anhielten, schied Thomas Jefferson 1793 aus dem Kabinett aus und zog sich wieder auf sein Landgut Monticello zurück. Dieses wurde von Sklaven bewirtschaftet, für die Thomas Jefferson allerdings wie ein Patriarch sorgte. Er selbst war kein direkter Befürworter der Sklaverei, sah aber auch keine Möglichkeit, dieses Problem in zufriedenstellender Form zu lösen. Auch für ihn war dem Zeitgeist entsprechend die schwarze Bevölkerung zweitklassig, während er diese Haltung gegenüber den Indianern nicht hatte. Sie erachtete er aufgrund ihres nomadischen Lebensstils zwar als »Wilde«, aber dennoch als gleichwertig mit den Weißen. Thomas Jefferson empfahl ihnen in Briefen auch die Übernahme des weißen Lebensstils, um so ihre Existenz sichern zu können.
1796 kehrte Thomas Jefferson als Präsidentschaftskandidat der Republikaner in die Politik zurück. Er unterlag dem bisherigen Vizepräsidenten und Kandidaten der Föderalisten, John Adams, noch knapp an Stimmen, bevor er ihm wenige Jahre später im Amt nachfolgen sollte. Aufgrund der damaligen Bestimmungen wurde der stimmenstärkste Kandidat zum Präsidenten gekürt und der zweitstärkste zum Vizepräsidenten ernannt. Daher war es auch möglich, dass beide unterschiedlichen Parteien angehörten. Die Aufgabe eines Vizepräsidenten bestand in erster Linie in der Leitung der Sitzungen des Senates. In dieser Zeit entstand auch Thomas Jeffersons Handbuch mit klaren Anleitungen zu den Abläufen in dieser Einrichtung.
Bei den Wahlen von 1800 bewarb sich Thomas Jefferson erneut um das Präsidentenamt. Er und sein republikanischer Mitbewerber Aaron Burr erhielten gleich viele Stimmen. Die Entscheidung lag nun beim Repräsentantenhaus, das sich – nicht zuletzt auf Empfehlung von Thomas Jeffersons einstigem Gegenspieler, Alexander Hamilton, der in ihm das kleinere Übel sah – mehrheitlich für Thomas Jefferson aussprach. Somit wurde er im Februar 1801 zum vierten Präsidenten der Vereinigten Staaten und Aaron Burr zum Vizepräsidenten gewählt. Die ganze Wahl stand unter schlechten Vorzeichen, da Aaron Burr den Verdacht auf sich zog, die Parteilinien wechseln zu wollen, um sich mit der Stimme der Föderalisten zum Präsidenten wählen zu lassen. Dies beeinträchtigte nicht nur in hohem Maße die Beziehung zwischen ihm und Thomas Jefferson, sondern war auch der Anlass, das Prozedere bei Präsidentschaftswahlen generell zu verändern. Seitdem stimmen bis heute die Wahlmänner für den Präsidenten und den Vizepräsidenten getrennt ab.
Mit Thomas Jefferson kam der Präsident der Vereinigten Staaten zum ersten Mal aus den Reihen der Demokratisch-Republikanischen Partei. Während seiner Amtszeit wurde Louisiana von den Franzosen abgekauft, wodurch sich das Territorium der USA weiter vergrößerte. Er war daran interessiert, einen Wasserweg zum Pazifik zu finden und freundschaftliche Beziehungen mit den im neu erworbenen Gebiet ansässigen Indianern zu pflegen. Zudem hob er eine Reihe von unpopulären Gesetzen aus der Amtszeit John Adams auf.
Die Bedingungen während Antritt der ersten Amtszeit Thomas Jeffersons waren günstig, da sich das Land einer wirtschaftlichen Hochkonjunktur erfreute. Innenpolitisch gelang es ihm mit Hilfe seines Finanzministers, des in der Schweiz geborenen Albert Gallatin, sogar die Staatsschulden zu reduzieren. 1803 erfolgte eine richtungsweisende Entscheidung des Obersten Gerichtes, in dem dieser Institution das Recht zugesprochen wurde, über die Verfassungsmäßigkeit von Gesetzen zu entscheiden und diese auch annullieren lassen zu können.
In außenpolitischer Hinsicht war der neue Präsident allerdings gleich zu Beginn seiner Präsidentschaft mit größeren Problemen konfrontiert. Das Mittelmeer wurde von nordafrikanischen Schiffen kontrolliert, die von ausländischen Handelsflotten Schutzgelder forderten. Zuvor waren die amerikanischen Schiffe von der britischen Marine geschützt worden, doch nach der Unabhängigkeit wurden sie vermehrt Ziel von Piratenangriffen. Der Pascha von Tripolis erhöhte 1801 seine finanziellen Forderungen und erklärte zudem der USA den Krieg. Dieser zog sich über mehrere Jahre hin und mündete 1805 in einem Vergleich.
Thomas Jeffersons Umgang mit Mitarbeitern und Diplomaten war umgänglich und zwanglos. Er war ein guter Gesprächspartner, allerdings kein guter Redner. So verwundert es nicht, dass er die Jahresbotschaften des Präsidenten an den Kongress nicht mehr selbst vortrug, sondern verlesen ließ. Auch seine Nachfolger folgten lange diesem Beispiel, und erst mehr als hundert Jahre später beschloss Präsident Woodrow Wilson, die Reden vor dem Kongress wieder persönlich zu halten.
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