В январе 1516 года скончался король Фердинанд и на испанский трон вступил его внук Карл I. Шестнадцатилетний юноша, через три годаа получивший в наследство от другого своего деда Максимилиана Священную Римскую империю германской нации, считал себя и на самом деле был самым могущественным монархом Европы, под скипетром которого находились Испания, Болеарские острова, Неаполь, Сицилия, Германия, Чехия, Голландия, Бургундия, Вест-Индия, Мексика и Перу. Немного ранее императора и испанского короля Карла V корону могущественной Франции получил наследник Людовика XII Франциск I. 13 августа 1516 года в Нойоне Испания и Франция подписали мирный договор, по которому спорная территория пограничной Наварры передавались королю Жану д’Альбре Наваррскому, тяготевшему к Франциску I. Две крупнейшие европейские державы стремились к расширению своих границ. Карл V и Франциск I начали ожесточенную войну, продлившуюся более двадцати лет.
В 1520 году Карл V решил овладеть спорными землями и объявил Франции войну. Резкими и быстрыми ударами из Кастилии и Каталонии испанские войска захватили Южную Наварру и король Жан д’Альбре бежал во Францию. Указом Карла V комендантом стратегического замка Памплона был назначен тридцатилетний капитан Иниго Лопес де-Рекардо Лойола.
Испанцы собирались атаковать северную Наварру, но с Пиренеев как с неба свалилась французская армия во главе с Андре де Фуа, маршалом де Л’Эпарра. В середине мая 1521 года французы осадили Памплону, имея вдесятеро больше войск, чем испанцы. Французы ворвались в город и защитники ушли в цитадель, в которой почти не было припасов. На военном совете в замке испанцы высказались за капитуляцию, но комендант Лойола подвел итог дискуссии по-своему: «Не сдаваться! Будем биться в рукопашную!» Красноречие отчаянного капитана произвело большое впечатление на всех кабальеро. На переговорах с французами, требовавшими сдать замок, дон Иниго заявил, что испанцы готовы биться со всей французской армией и живыми не сдвинутся с места: «Мы лучше погибнем под развалинами замка, чем запятнаем позорной сдачей воинскую славу Испании!»
На рассвете 21 мая французские мортиры пробили брешь в крепостной стене Памплоны. Когда густой дым и пыль рассеялись, в бреши во главе горсти испанских воинов стоял невысокий