Исидор, ставший митрополитом Российским, был человеком умным и хитрым. Незадолго до посвящения своего он был в Италии и там снискал себе расположение и доверие папы Евгения IV, который в это время созывал собор в Италии для рассмотрения тех догматов, с которыми не была согласна Восточная Церковь. Папа очень желал соединения Церквей и обещал помощь императору греческому против турок, если он склонит греческое духовенство на уступки. Император, патриарх, великое число духовных лиц и сановников отправились в Италию на папских судах, а Исидор с грамотами от царя и патриарха прибыл в Москву.
Великий князь встретил его с почетом, но очень удивился, когда новый митрополит объявил о своем намерении ехать на собор в Италию, чтобы хлопотать о соединении Церквей. Великий князь сказал ему: «Отцы и деды наши не хотели слышать о соединении законов греческого и римского. Я не удерживаю тебя, но помни чистоту веры нашей и принеси ее с собой, чужого учения нам не приноси: мы не примем».
Исидор клялся, что не изменит православной вере, и поехал в Италию через четыре месяца после прибытия своего в Москву.
Собор, созванный сперва в Ферраре и перенесенный потом во Флоренцию, продолжался более года. После долгих споров император греческий Иоанн Палеолог и часть духовенства, прельщенные обещаниями папы, согласились на соединение и признали догматы Латинской Церкви. Исидор выказал полную готовность на все уступки и укорял в упрямстве тех епископов, которые не хотели изменить православию и стояли твердо за веру свою, несмотря на убеждения и угрозы. Между последними был Марк, митрополит Ефесский, представлявший на соборе Антиохийского и Иерусалимского патриархов. Он не согласился подписать статьи, предложенные папой. Папа уже торжествовал великолепной обедней соединение Церквей, но когда он узнал, что Марк не поставил свою подпись, то воскликнул с гневом: «Так мы ничего не сделали!»
Действительно очень скоро оказалось, что собор не привел к желаемой цели. Греческое духовенство не захотело признать уступок, сделанных его представителями и императором, и одного Марка Ефесского называло достойным служителем Христовым, а прочих епископов – изменниками, подкупленными золотом римским. Уступки же Иоанна Палеолога не спасли Константинополь, который был взят турками в 1453 году. Когда же Исидор возвратился в Москву, получив от папы звание кардинала, и в Успенском соборе стали читать грамоту лживого Флорентийского Восьмого собора и поминать папу на ектении, поднялось общее негодование. Великий князь созвал собор в Москве в 1441 году. Духовенство и ученейшие бояре, рассмотрев Флорентийскую грамоту, отвергли ее, а Исидора, как отступника, заключили в Чудов монастырь. Он тайно ушел из монастыря и