Вступив во второй брак, Василий Иоаннович освятил этот брак в самом начале молитвою о чадородии. Через месяц после свадьбы, назначая в Новгород архиепископом своего любимца архимандрита Можайского монастыря Макария, великий князь поручил ему, как приедет на паству, «в ектеньях молити Бога и Пречистую Богоматерь и чудотворцев о себе и о своей княгине Елене, чтобы Господь Бог дал им плод чрева их», о чем действительно и молились по всей епархии в церквах и монастырях.
В конце года великий князь совершил богомольный поход в Тихвин, к Тихвинской Богоматери, куда приехал вместе с новгородским владыкою Макарием 24 декабря, в навечерие праздника Рождества Христова, пробыл там три дня и три ночи, молился «о здравии и о спасении, и чтобы ему Господь Бог даровал плод чрева… великую веру и умильное моление показал ко Всемилостивому Спасу и Пречистой Богородице и к Их угодникам; показал многую милость к печальным людям, которые в его государевой опале были, монастыри милостынями удоволил».
Но прошло почти два года, а Господь все не благословлял детьми и этого брака. Осенью 1528 года великий князь, прожив до Филипповских заговен в Новой Александровой слободе, предпринял оттуда новый богомольный поход по монастырям к чудотворцам вместе с великою княгинею: был в монастырях Переяславских, Ростовских, Ярославских, на Белом озере в Кириллове монастыре, на Кубенском озере в Спасо-Каменном монастыре, везде милостыню великую давал и потешение по монастырям, и в городе попам, прося молиться о чадородии, «чтобы дал Бог отрод у него был». В Переяславле основывал тогда свой монастырь преподобный Даниил, ученик Пафнутия Боровского. Посетив святого старца, великий князь завещал поставить в монастыре каменную церковь во имя Святой Троицы, для чего и запас к церковному строению послал, прося преподобного молить Бога о даровании ему чада. По словам Макария, любимца великого князя, последний «не умалял подвига в молитве, не сомневался от долгого времени своего бесчадства, не унывал с прилежанием просить, не переставал расточать богатство нищим, путешествуя по монастырям, воздвигая церкви, украшая святые иконы, монахов любезно успокаивая, всех на молитву подвизая, совершая богомольные походы по дальним пустыням, даже пешком, вместе с великою княгинею и с боярами; всегда на Бога упование возлагая, верою утверждаясь, надеждою веселясь… желаше бо попремногу от плода чрева его посадити на своем престоле в наследие роду своему».
Таким образом, четыре с половиной года протекли в непрестанных молениях, в непрестанных подвигах благочестия и милосердия. В последнее время супруги с особенною верою прибегали к преподобному Пафнутию Боровскому. Наконец молитва их была услышана: Господь внял стенаниям и слезам супругов и «разверзе союз неплодства их». 25 августа 1530 года была великая неизреченная радость великому князю и великой княгине и всему Московскому государству: в этот день Бог даровал государю сына Иоанна – молитвенный плод, столько времени