В 1821 году Сенковский вернулся в Санкт-Петербург.
Активно изучал монгольский, китайский, маньчжурский и корейский языки, в которых быстро достиг больших успехов. Английский, французский, немецкий, итальянский и новогреческий Сенковский знал ничуть не хуже польского и русского. Ф. В. Булгарин (тоже в свое время входивший в «Towarystwo szubrawcow») ввел молодого исследователя в среду столичных литераторов. Восточные повести, переводы, научные статьи и рецензии Сенковского начали появляться в журналах «Северный архив», «Сын отечества», в альманахах «Полярная звезда», «Северные цветы», в газете «Северная пчела». О сказке «Витязь буланого коня» А. С. Пушкин восхищенно писал А. А. Бестужеву (8 февраля 1824 года): «Арабская сказка – прелесть; советую тебе держать за ворот этого Сенковского».
В декабре 1821 года Осипа Ивановича Сенковского приняли в Санкт-Петербургское Общество любителей русской словесности, а в возрасте двадцати двух он лет был определен ординарным профессором кафедры восточных языков в Санкт-Петербургском университете, отказавшись от чтения лекций по той же специальности в Виленском университете. Только характер, совершенно к тому времени невыносимый, помешал ему сделать еще более впечатляющую карьеру.
«Я никогда не видел, – вспоминал один из слушателей молодого профессора, – чтобы Сенковский заходил в профессорскую комнату, а если ему случалось приезжать до начала лекции, то он выжидал звонка, сидя внизу, в университетском правлении. На всех своих товарищей он смотрел как на лиц совершенно ему незнакомых и недостойных внимания. Даже встречая на экзаменах своего земляка профессора Мухлинского, Сенковский едва удостаивал его парой фраз и не иначе, как на французском языке. Как бы желая показать свое пренебрежение ко всему, что относилось до университета, он позволил себе однажды такую, вовсе не остроумную, выходку против должности инспектора студентов. При аудитории служил сторожем едва ли не с самого основания университета старый, едва передвигающий ноги отставной солдат Платон. Не удостаивая беседой своих товарищей, профессор Сенковский нередко вступал в разговор с этим сторожем и однажды, спросив его, давно ли он состоит при университете, удивился, отчего по сие время не произвели его в инспектора».
Непомерное честолюбие мешало нормальным отношениям Сенковского с окружающими. Всеми способами он стремился к скорой славе и богатству, забывая невольно, что Господь лучше нас знает, в чем мы нуждаемся. Как указано в одной старой энциклопедии: «несмотря на все его желание быть приятным высшему начальству, им – (Сенковским, – Г. П.) – оставались обыкновенно недовольны». К примеру, он представил по начальству «Проект положения для Отделения восточных языков и словесностей», проект интересный, но явно несвоевременный (осуществленный только через двадцать два года, когда Осип Иванович уже вышел из университета).