В 1861 г. граф Строганов рекомендует Победоносцева в качестве преподавателя для Цесаревича Николая (старшего сына Императора Александра II). В 1863 г. Победоносцеву было поручено сопровождать Цесаревича Николая в поездке по России. В 1866 г., после смерти наследника, он начинает преподавать право Цесаревичу Александру (будущему Александру III) и, одновременно, многим другим молодым Великим князьям и Цесаревне Марии Федоровне (супруге Александра Александровича). Против своего желания, повинуясь августейшей воле, Победоносцев оставляет Москву и кафедру в университете и перебирается в Петербург к своим высокопоставленным ученикам. Для Цесаревича Александра Победоносцев становится сердечным конфидентом и наставником. Сохранился огромный массив их переписки, временами почти ежедневной. В 1868 г. Победоносцев назначается сенатором, в январе 1872 г. членом Государственного Совета, в 1880 г. по рекомендации графа Лорис-Меликова Александр II назначает его на должность обер-прокурора Святейшего Синода. В этой должности, в чине действительного тайного советника, он пребудет четверть века.
Позднее он напишет Императору Николаю II, который тоже в бытность Цесаревичем слушал его лекции по гражданскому праву: «Я стал известен в правящих кругах, обо мне стали говорить и придавать моей деятельности преувеличенное значение. Я попал без всякой вины своей в атмосферу лжи, клеветы, слухов и сплетен. О, как блажен человек, не знающий всего этого и живущий тихо, никем не знаемый, на своем деле!» (от 8 апреля 1902 г.).
Победоносцев был избран членом Российской Академии наук, почетным профессором почти всех российских университетов и духовных академий. Его знания были огромны. Он свободно делал литературные переводы с древнегреческого и средневековой латыни, с основных европейских языков и с языков славянских. Его перевод Фомы Кемпийского «Подражание Христу» стал классическим, а за три года до смерти он начал перевод Нового Завета и успел завершить его за несколько дней до кончины. Ряд специалистов этот перевод считают самым совершенным из переводов Нового Завета