Мануил умер, оставив своего сына в страшной опасности, грозившей ему из-за границы. На Западе император ввязался в трехстороннюю борьбу с императором Западной Римской (германской) империи Фридрихом Барбароссой и королем Сицилии. Он надеялся получить признание папы римского и западных королей как единственный законный император, объединив таким образом христианский мир под своей властью. Он соперничал с Фридрихом за власть и влияние в Италии и на Балканах, стремясь при этом возвратить себе королевство Сицилию, которое состояло отчасти из территории, недавно отторгнутой от Византии. Для осуществления своих планов он поддерживал раскольнические фракции во владениях своих соперников: финансировал Союз городов Ломбардии, который, в конечном счете, вышел из-под власти Фридриха в Северной Италии; на юге он подстрекал мятежных норманнских баронов против короля Сицилии и даже послал им на помощь свою армию. Но ему не только не удалось достичь своей цели; он добился того, что в конечном итоге Фридрих Барбаросса и Вильгельм II заключили союз. Помимо освобождения Ломбардии, Мануил мало выиграл, зато стал объектом глубокой и долгой ненависти Фридриха и Вильгельма. Оба они были готовы создавать проблемы его стране после его смерти.
И все же эти два короля представляли собой не такую прямую угрозу, как Венецианская республика с ее флотом. Мануил счел, что венецианцы отнеслись к нему с пренебрежением и предали его, и нарочно нанес им огромный ущерб. В 1148 г. при осаде Корфу произошло случайное столкновение между византийскими солдатами и их морскими союзниками-венецианцами, и вслед за этим последние захватили императорскую галеру, одели негра в одежды Мануила и стали изображать придворные церемонии на потеху зрителям. Дело замяли, но разногласия продолжали возникать. К досаде Мануила, венецианцы неоднократно грабили генуэзский и пизанский кварталы в Константинополе, а в это же время правительство дожа выступило