Год переезда во Флоренцию ознаменовался написанием Рафаэлем нескольких ранних шедевров. 1504 годом датируются полотно «Обручение Девы Марии» и картина «Сон рыцаря». Во Флоренции появились «Мадонна Конестабиле» и «Три грации». На последнем полотне, которое сейчас хранится в музее французского города Шантийи, изображены богини Невинность, Красота и Любовь, держащие в руках золотые шары – символы совершенства. В ранних полотнах Рафаэля Санти прослеживается влияние учителя, но через 2–3 года художник демонстрирует авторский стиль.
С 1508 года живописец живет в Риме, куда получил приглашение от папы Юлия II. Наслышанный о юноше священник пригласил Санти расписать станцы – парадные помещения Ватиканского дворца. Увидев эскиз фрески Рафаэля, Юлий II пришел в такой восторг, что отдал живописцу все поверхности, приказав убрать старые рисунки. С 1509 года Рафаэль Санти останется в Вечном городе, разрисовывая станцы, до дня кончины. Станцы Рафаэля – это четыре зала величиной 6 на 9 метров, в каждом из которых ‒ по четыре фресковых композиции. Художнику помогали ученики, одна фреска выполнена после смерти живописца по его эскизам.
Наиболее знаменитая станца – фреска «Афинская школа» (второе название ‒ «Философские беседы»). На ней Рафаэль Санти разместил 50 фигур философов, в облике которых узнаются лица художников и мыслителей Италии (Платон написан с да Винчи, Гераклит похож на Микеланджело). Занявший место умершего Юлия II папа Лев X в 1514 году назначил Санти главным архитектором и хранителем ценностей. Рафаэль построил Базилику Святого Петра, внеся изменения в первоначальный замысел умершего предшественника Донато Браманте, сделал перепись памятников Древнего Рима. Гению мастера принадлежат Церковь Сант-Элиджо-дельи-Oрефичи, Капелла Киджи, Дворец Видони-Каффарелли.
В Риме Рафаэль Санти продолжил галерею мадонн, доведя количество полотен до 42. Они так же трогательны, и прелесть материнства просвечивает в глазах, руках, каждой линии одежд. Но в римской галерее мадонн с младенцами уже виден авторский почерк живописца, индивидуальность. Лики женщин чувственны, в глазах тревога за ребенка.
Усложняются пейзажные композиции на втором плане, внося смысловые оттенки в картину.
В доме мастера в Урбино, который ныне называется «Дом-музей Рафаэля Санти», экспонируется ранняя работа живописца «Мадонна из дома Санти». Искусствоведы не уверены, что полотно рисовал Рафаэль: есть мнение, что оно принадлежит кисти его отца, изобразившего жену с маленьким сыном. На картине мадонна повернута к зрителю профилем, глаза устремлены на книгу, руки нежно прикасаются к сыну. Работа датируется 1498 годом. Самой таинственной называют «Мадонну Грандука» – раннюю работу Рафаэля, относящуюся к 1505 году. Она хранится во флорентийской галерее Уффици.
По рентгеновскому снимку полотна ученые определили, что верхний слой нанесен спустя столетие после