Возможно, что причина проявления болезни в преклонном возрасте состоит в феномене постепенного накопления повторов. Лаура Мангиарини (Laura Mangiarini) в госпитале Гая в Лондоне работала с трансгенными мышами, в геном которых была встроена часть гена Хантингтона более чем с сотней повторов. Оказалось, что у взрослых мышей в клетках число повторов еще больше увеличилось. В некоторых случаях было обнаружено до 10 новых повторов CAG. Впрочем, число повторов осталось неизменным в клетках мозжечка – отделе мозга, контролирующем движения. Клетки мозжечка прекращают делиться вскоре после рождения, поэтому репликация в них не происходит.
Ошибки накапливаются, только когда клетки делятся и хромосомы удваиваются. В клетках мозжечка человека число повторов даже уменьшается, но увеличивается в других клетках организма. Новые повторы CAG появляются в клетках, из которых развиваются сперматозоиды, что объясняет установленную зависимость между временем проявления болезни у детей и возрастом отца. (Кроме того, теперь известно, что мутации в сперматозоидах происходят примерно в пять раз чаще, чем в яйцеклетках. Это связано с тем, что сперма образуется в результате интенсивного деления клеток, тогда как яйцеклетки образуются лишь однажды.) (Mangiarini L. 1997. Instability of highly expanded CAG repeats in mice transgenic for the Hantington’s disease mutation. Nature Genetics 15: 197–200.)
Были обнаружены семьи, предрасположенные к спонтанному появлению мутации Хантингтона. Видимо, причина заключается не только в том, что у них в хромосоме уже были пограничные значения повторов, скажем, между 29 и 35. Частота мутации у них почти в два раза превышала значения, полученные для других людей с таким же числом повторов. Причина может быть следующей. Сравним две хромосомы: в одной 35 триплетов CAG разделены вставками других триплетов, скажем, ССА и CCG. Если фермент по ошибке сделает дополнительную копию слова CAG, число повторов возрастет лишь на единицу. На другой хромосоме также 35 триплетов CAG, затем следует САА и еще два CAG. Если произойдет мутация и триплет САА превратится в CAG, то число следующих друг за другом повторов возрастет сразу на три единицы (Clong S. S et al. 1997. Contribution of DNA sequence and CAG size to mutation frequencies of intermediate alleles for Huntington’s disease: evidence from single sperm analysis. Human Molecular Genetics 6: 2820–2825).
Но я, кажется, забегаю несколько вперед, обрушивая на вас шквал последних данных о нестабильных последовательностях CAG в гене хантингтина. Давайте еще вернемся к тому времени, когда ни белок хантингтин, ни ген, ни последовательности в нем с их связью с остротой развития болезни еще не были открыты и не было даже мысли о том, что существует целое семейство наследственных психических