Активация функции протоонкогенов и развитие опухолей. Изменения структуры и усиление активности экспрессии протоонкогенов вызывает развитие опухолей (что определило их название). Повышение активности протоонкогенов может быть связано с изменениями строения ДНК (в результате мутаций), увеличением количества генов (генной амплификации) или их реаранжировкой, при которой гены размещаются вблизи активного промотора. Измененные мутацией, но активные формы протоонкогенов носят название онкогенов. Злокачественная трансформация клетки может возникнуть не только вследствие повышения активности протоонкогенов, но и в результате снижения активности другой группы генов, называемых антионкогенами.
Антионкогены – гены, продукты которых (супрессоры опухолевого роста) угнетают митотическую активность клеток. Из них наиболее подробно изучены гены RB (ретинобластомы), DCC, APC, WT1, NF1 и особенно ген р53.
Ген р53 – один из наиболее мощных и универсальных антионкогенов (естественный онкосупрессор). Обеспечивает поддержание стабильности генетического аппарата (благодаря чему его называют «охранителем» клеточного генома), контролирует клеточный цикл. Его экспрессия, умеренная в нормальных условиях, резко усиливается при повреждении ДНК.
Активация гена р53 приводит к остановке клеточного цикла для репарации ДНК, в которой активное участие принимает продукт этого гена (белок р53) благодаря способности связываться с поврежденным участком ДНК и регулировать восстановление его структуры. При тяжелых повреждениях, не устранимых путем репарации ДНК, р53 запускает программу апоптоза. Оба вида реакций защищают организм от репликации и амплификации генетически поврежденного материала. Продукт гена р53 (белок р53) индуцирует синтез продуктов генов р21, р15 и р16, которые блокируют ферменты циклин-зависимые киназы (CDK), обеспечивающие переход G1 → S и прохождение других периодов клеточного цикла.
Инактивация функции антионкогенов и развитие опухолей. Потеря функции гена р53 (в результате мутации или делеции) приводит к утрате контроля над клеточным циклом: клетки-мутанты продолжают активно пролиферировать, несмотря на повреждения ДНК. Выявлена четкая связь между утратой функции гена р53 и развитием более 50 видов злокачественных опухолей у человека. Так, изменения гена р53 обнаружены в 55–70 % случаев рака легкого, в 25–30 % ка молочной железы. Опухоли с потерей функции гена р53 характеризуются наиболее злокачественным течением. В некоторых видах опухолей (в 60 % меланом и лейкозов, в 80 % глиом) обнаруживаются изменения гена р16; описаны опухоли, связанные с дефектами гена р15. Клетки рака шейки матки часто содержат