На Эспаньоле Колумба опять ждали неприятности. В 1499 г. король с королевой вновь отменили его монополию и отправили в колонию Франсиско Боазилью, чтобы тот на месте разобрался с потоком жалоб на губернатора. Боазилья пришел к выводу, что Колумб не может управлять страной, потому что он человек «жестокосердый», приказал его с братьями заковать в кандалы и отправил в Испанию. В метрополии сторонники Колумба начали кампанию в защиту «адмирала всех морей». Фердинанд и Изабелла приказали освободить его и выразили письмом сочувствие, но в правах не восстановили.
И все же униженному адмиралу удалось совершить еще одно, последнее путешествие, чтобы найти путь в Южную Азию к югу от Кубы. Оно началось 3 апреля 1502 г. Имея в своем распоряжении 4 корабля с экипажем в 150 человек, Колумб в этой экспедиции открыл о. Мартинику, затем у северного Гондураса – островок Бенака и обследовал часть материкового побережья от залива Москитос до мыса Тибурон протяженностью около 2 тыс. км. Когда стало ясно, что впереди, как сообщали индейцы, пролива нет, две каравеллы (остальные были брошены) свернули к Ямайке. Корабли были в таком состоянии, что на северном берегу острова 23 июня 1503 г. их пришлось посадить на мель, чтобы не затонули, а на Эспаньолу направить пирогу с тремя моряками с просьбой о помощи. Подмога пришла в июне 1504 г.
Удача совсем отвернулась от адмирала. От Ямайки до Эспаньолы он добирался целых полтора месяца. Бури трепали его корабль и по дороге в Испанию. Только 7 ноября тяжело больной Колумб увидел устье Гвадалквивира. Чуть оправившись, в мае 1505 г. он прибыл ко двору, чтобы возобновить свои претензии к короне. Рассмотрение дела затягивалось. 20 мая 1506 г. «адмирал океана» умер в Вальядолиде, так и не добившись от короля определения размера причитавшихся ему доходов, прав и привилегий.
О роли Колумба в истории вообще и в истории развития географических представлений в частности можно рассуждать чрезвычайно много. Этому посвящено немало научных трактатов и популярных изданий, но основная суть, по-видимому, четко изложена историком-географом Дж. Бейкером: «…он умер, так, вероятно, до конца не представляя себе, что же он открыл. Имя его увековечено в ряде географических названий в Новом Свете, достижения его стали общим местом в учебниках истории. И если даже принять всерьез ту критику, какой были подвергнуты сам Колумб и его биографы, он все же навсегда останется центральной фигурой великой эпохи европейской «заокеанской экспансии» («История географических открытий и исследований»).
Дневники Колумба утрачены. Остался только так называемый «Дневник первого путешествия» в пересказе Бартоломе Лас Касаса. Он и другие документы того времени, относящиеся к открытиям великого путешественника, в русском переводе опубликованы в сборнике «Путешествия Христофора Колумба (Дневники, письма, документы)», вышедшем несколькими изданиями.