1473 wollte der Papst aus Anlass der Vermählung Girolamo Riarios mit Caterina Sforza das kirchliche Lehen Imola einziehen und an Riario weitergeben; als Vorwand dienten ihm der Lehenszins, den Taddeo Manfredi angeblich schuldig geblieben war. Manfredi hatte die Stadt jedoch bereits 1471 heimlich an die in Mailand regierenden Sforza abgetreten. Der als Kardinallegat 1474 zu den Sforza gesandte Pietro Riario konnte jedoch erreichen, dass die Mailänder ihre Ansprüche gegen die Zahlung von 40.000 Dukaten an Girolamo zu verkaufen bereit waren; das Geld hierfür sollten die Pazzi und die Medici vorstrecken. Da Florenz ebenfalls Anspruch auf Imola erhoben hatte, verweigerte Lorenzo de’ Medici seine Beteiligung am Kredit und forderte die Pazzi auf, sich ebenfalls den päpstlichen Wünschen zu verweigern. Tatsächlich kam der Kredit mit anderen Geldgebern, aber unter Beteiligung der Pazzi zustande.
Im Sommer 1474 geriet Sixtus von neuem in einen Konflikt mit den Florentinern, als er die Stadt Città di Castello beanspruchte, die den Florentinern von Papst Eugen IV. zur Begleichung seiner Schulden überlassen worden war. Der Nepot Giuliano della Rovere, der nach dem Tode Pietro Riarios Anfang des Jahres dessen Platz eingenommen hatte, wollte die Stadt für seinen Bruder Giovanni. Der Streit konnte erst durch das Eingreifen Federico da Montefeltros (Heerführer des Papstes und von diesem während der Auseinandersetzungen zum Herzog von Urbino erhoben) geschlichtet werden, der Niccolò Vitelli, der die Stadt bis dahin für Florenz gehalten hatte, zur Aufgabe überreden konnte.
Zu neuen Auseinandersetzungen mit Florenz führten die anstehenden Besetzungen der Bistümer Florenz und Pisa. Dem vom Papst zum Erzbischof von Pisa eingesetzten Francesco Salviati wurde – da die Florentiner das Vorschlagsrecht besaßen und den Kandidaten des Papstes ablehnten – der Zugang nach Pisa verwehrt.
Salviati, ein enger Vertrauter des Nepoten Girolamo Riario, setzte gemeinsam mit diesem und Francesco de’ Pazzi eine Verschwörung ins Werk, die einen Machtwechsel in Florenz herbeiführen sollte. Dieser Umsturzversuch, der als Pazzi-Verschwörung in die Geschichte eingegangen ist, fand die ausdrückliche Billigung des Papstes, wie der in Diensten des Papstes stehende Condottiere Giovan Battisto Montesecco später in seinem Geständnis angab. Dabei sollten Lorenzo de’ Medici und sein Bruder Giuliano „entfernt“ werden und Pazzi sowie Riario die Macht in Florenz übernehmen. Montesecco, der zur Mitwirkung am Umsturz vorgesehen war, weigerte sich zunächst und bestand darauf, vom Papst persönlich die Anordnung dazu zu erhalten. Daraufhin kam es zu einer Unterredung Monteseccos mit Sixtus, an der neben Salviati auch Riario teilnahm. Riario verlangte dabei sogar vom Papst vorsorglich die Absolution für die geplanten Morde. Dies lehnte der Papst – unter Hinweis auf sein Amt – ab, eher ließ er den Verschwörern schließlich freie Hand bei der Wahl ihrer Mittel.
Zunächst sollte Lorenzo nach Rom vorgeladen werden, wo man ihn festnehmen wollte, während gleichzeitig sein Bruder in Florenz ermordet werden sollte. Als dies nicht gelang, reisten die Verschwörer nach Florenz und verübten am 26. April 1478 im Dom zu Florenz das Attentat. Giuliano wurde getötet, Lorenzo konnte verletzt entkommen. Salviati, der versucht hatte, den Palast der Signoria zu besetzen, wurde festgesetzt und noch am selben Tag an einem der Fenster des Regierungspalastes gehängt.
In der Folge verlangte Sixtus die Auslieferung Lorenzos, um den Umsturz doch noch herbeizuführen, konnte sie aber trotz Bann und Interdikt gegen Florenz nicht erzwingen. Es waren letztlich der Fall Otrantos, das 1480 von den Türken erobert wurde, und die daraus folgende Einsicht, dass die Einheit Italiens im Kampf gegen die Türken erforderlich wäre, die eine Aussöhnung zwischen Florenz und dem Papst herbeiführten.
Sixtus setzte alles daran, seinem Nepoten Girolamo Riario, der mittlerweile die Herrschaften Imola und Forlí erhalten hatte, zu weiteren Herrschaftserwerbungen zu verhelfen. Seine Begehrlichkeiten richteten sich zunächst auf Faenza, Ravenna und Rimini. 1481 hatte der Papst außerdem ein Abkommen mit Venedig geschlossen, das sich gegen Ercole I. d’Este, Herzog von Ferrara, richtete. Die Venezianer wollten den Herzog vertreiben und sich seinen Besitz einverleiben, der Papst aber beabsichtigte lediglich, sich der Venezianer zur Vertreibung des d’Este zu bedienen, um Ferrara anschließend Girolamo zuschanzen zu können. Wie schon Kalixt III. streckte er seine Hände nach dem Königreich Neapel aus, um es für seine Familie zu gewinnen; auch hier sollte ihm Venedig hilfreich zur Hand gehen. Doch zum Ärger des Papstes fand Ercole im sich 1482 entspannenden Ferraresischen Krieg, der bald ganz Italien in ein Schlachtfeld verwandeln sollte, auf allen Seiten Verbündete, die sich dem Expansionsdrang Sixtus’ widersetzten.
In Rom war es zuvor zu bürgerkriegsähnlichen Auseinandersetzungen zwischen den Faktionen der Savelli und Colonna mit den Orsini gekommen; die seit langem bestehende Feindschaft zwischen den beiden Gruppierungen war durch einen Fall von Blutrache erneut zum Ausbruch gelangt und wurde mit dem Ferraresischen Krieg neu angefacht. Die neapolitanischen Truppen, die Ercole gegen die Venezianer unterstützen sollten, waren am Durchzug durch Latium gehindert worden und wandten sich nun in Richtung Rom, während die Flotte Ferrantes Ostia blockierte. Marodierende Truppen der Colonna und Savelli (deren einige Ferrante als Condottiere dienten) verwüsteten nicht nur die Umgebung Roms, sondern drangen sogar in die Stadt selbst ein, um zu morden und zu plündern. Als Sixtus schließlich vom noch in seinen Diensten verbliebenen Prospero Colonna die Übergabe der Herrschaften, die die Colonna zum Dank für die Unterstützung gegen die Türken bei Otranto 1480 von Ferrante erhalten hatten, verlangte, wechselte auch dieser ins neapolitanische Lager. Sixtus hatte in der Zwischenzeit seine Truppen – auch aus Angst vor einem Aufstand der Römer – in der Stadt zusammengezogen; als Roberto Malatesta endlich Verstärkung aus Venedig heranführte, kam es im August bei Campo Morto in den Pontinischen Sümpfen zur Schlacht, die die Papsttruppen für sich entscheiden konnten.
spätes Porträt von Papst Sixtus IV. Tizian Uffizien Saal 28
Malatesta kehrte nach Rom zurück, starb dort jedoch schon zwei Wochen später – am 10. September 1482 – an Malaria, von der er auf dem Feldzug befallen worden war. Malatesta war zwar Verbündeter des Papstes gewesen, aber auch Herrscher von Rimini, und sein Erbe Pandolfo Malatesta war noch ein Kind; Sixtus beschloss, für seinen Nepoten zuzugreifen. Nur der raschen Intervention Florenz’ war es zu verdanken, dass der eilig in Marsch gesetzte Girolamo Riario hier erfolglos blieb.
Auch der Sieg bei Campo Morto zeitigte nicht den gewünschten Erfolg für Sixtus: Nicht nur, dass sich zahlreiche Städte in Latium nach wie vor in der Gewalt der Neapolitaner befanden, auch die Unterstützung Ferraras verstärkte sich – Kaiser Friedrich, der sich Ferraras angenommen hatte, drohte Sixtus mit der Absetzung durch ein Konzil. So musste Sixtus schließlich am 28. November 1482 einen Waffenstillstand unterzeichnen, der ausdrücklich die Beschränkung Venedigs und die Erhaltung Ferraras vorsah. Sixtus ließ seinen vorherigen Verbündeten Venedig fallen, das er der Schuld an dem Krieg bezichtigte, und schloss ein neues Bündnis mit Neapel gegen Venedig.
Die Auseinandersetzungen zwischen den Orsini und den Colonna gingen allerdings, vom Papst bestärkt, weiter. Die die Colonna betreffenden Vereinbarungen des Bündnisses hatte Sixtus außer Kraft gesetzt, um sich ihre Besitzungen aneignen zu können. Im Januar 1484 begann so neuerlich ein Krieg zwischen Orsini und Colonna. Girolamo Riario erpresste Kirchen und päpstliche Kollegien, um den Raubzug finanzieren zu können. Zunächst ergaben sich Gaetani und Capranica, doch bei der Belagerung von Palliano setzten dessen Verteidiger unter Prospero Colonna dem Nepoten so zu, dass dieser aus Rom Unterstützung erbitten musste.
Doch in der Zwischenzeit hatten die italienischen Mächte, des Krieges gegen Venedig überdrüssig, eigenmächtig einen für die Serenissima günstigen Frieden abgeschlossen. Sixtus, der sich von einem Sieg über Venedig einen finanziellen Gewinn erhofft hatte, wurde am 11. August 1484 von dem Waffenstillstand in Kenntnis gesetzt; am folgenden Tag verstarb er über einem Tobsuchtsanfall an einem Schlaganfall.
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