Друзей Иоанна и Федора заметили, и вскоре их избрали кандидатами на посты епископов. Но, чтобы избежать назначения, Иоанн и Федор бежали в пустыню. Однако, уклонившись от сана, считая, что он недостоин его, Иоанн тайно помог получить место епископа другому человеку.
Во время жизни в пустыне Иоанн написал самое знаменитое свое произведение «Шесть слов о священстве». Эта книга является шедевром богословия. Святой жил в пещере на протяжении двух лет, но, чтобы поправить здоровье, был вынужден вернуться в Антиохию, где самый первый его наставник и креститель Мелетий посвятил его в диаконы. После этого Иоанн начал работу над новыми произведениями: «О Провидении», «К молодой вдове», «О девстве».
Уже в 386 г. Иоанн был назначен пресвитером. Его обязанностью стало проповедовать слово Божье. Иоанн оказался блестящим проповедником, помогло и то, что в детстве он обучался ораторскому искусству. Именно за свои проповеди он и получил прозвище Златоуст. Как правило, проповеди произносились им при большом скоплении народа дважды в неделю. Однако не только словами он доказывал свою любовь к Богу и наставлял верующих: слова его подкреплялись конкретными делами. Антиохийская церковь, которой он управлял, каждый день кормила 3000 девушек и вдов, не считая странников, больных и заключенных. Слава проповедника росла, и вскоре по прошению архиепископа Константинопольского Нектария Иоанн был приглашен на Константинопольскую кафедру. Работая в столице, Иоанн уже не мог проповедовать столь часто, как это было раньше, так как ему необходимо было решать множество вопросов, связанных с храмом. Он решил начать с духовного совершенствования священства. Как известно, для человека лучшим учением является собственный пример, поэтому Иоанн решил направить деньги, причитающиеся ему, на содержание больниц для нищих. Сам же он довольствовался скудной пищей и отказывался от приглашений на званые обеды. Святитель решил распространить слово Господа и на другие земли и народы, в частности на готов, скифов, славян. Он посылал миссионеров в эти языческие земли с целью обратить их в христианство. Он составлял послания в Сирию, для возвращения церкви маркионитов.
Иоанн начал обличать и нравы императорского двора. Известен случай, когда он встал на защиту жены и детей одного опального вельможи, у которых хотели конфисковать все их добро по приказу императрицы Евдоксии. Она затаила обиду на Иоанна, и гнев ее вспыхнул с новой силой, когда ей сообщили, что в произведении Иоанна о суетных женщинах он имел в виду именно ее. Был назначен суд иерархов, которых до этого обличал Иоанн, Феофила Александрийского и Севериана, который был изгнан незадолго до этого из города за беспорядки. Судьи постановили низложить Иоанна и предать его казни за оскорбление императрицы. Стоит заметить, что столь суровое наказание было избрано ими не случайно. В то время император считался