Seine wichtige Rolle behielt das Amt bis zum Ende der spätantiken Phase Ostroms im 7. Jh. n. Chr. Auch im Westen überdauerte es in Italien bis in die Zeit der Ostgotenkönige. Als es dann unter Kaiser Justinian I. gelang, 534 n. Chr. das Vandalenreich zu erobern, wurde das Gebiet sogleich einem neuen Prätorianerpräfekten unterstellt. Das gleiche geschah auch mit Italien nach den Gotenkriegen.
Um 540 n. Chr. führte der mächtige praefectus praetorio per Orientem Johannes der Kappadokier in Ostrom zahlreiche weitreichende Reformen durch. Erst mit dem Verlust der syrischen und afrikanischen Reichsgebiete zum Ende der Antike (632 n. Chr.) und der Neuorganisation des verbliebenen Reiches in Themen verlor das Amt des Präfekten seine zentrale Stellung und wurde bald abgeschafft. Die verbliebenen westlichen Gebiete in Italien und Nordafrika waren bereits unter Kaiser Maurikios als Exarchate reorganisiert worden.
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