В Италии дела римлян также шли неважно. В 541 г. готским королем сделался Тотила. Ему удалось собрать разбитые дружины и организовать умелое сопротивление немногочисленным и плохо обеспеченным отрядам Юстиниана. За пять последующих лет римляне лишились в Италии почти всех своих завоеваний. Опальный Велисарий в 545 г. опять прибыл на Апеннины, но уже без денег и войск, практически на верную смерть. Остатки его армии не смогли пробиться на помощь осажденному Риму, и 17 декабря 546 г. Тотила занял и разграбил Вечный город. Вскоре готы сами ушли оттуда и Рим ненадолго вернулся под власть Юстиниана. Обескровленная римская армия, не получавшая ни подкреплений, ни денег, ни продовольствия, стала поддерживать себя грабежом мирного населения. Это, как и восстановление суровых римских законов, привело к массовому бегству рабов и колонов, которые непрерывно пополняли войско Тотилы. К 550 г. он вновь овладел Римом и Сицилией, а под контролем Константинополя остались лишь четыре города – Равенна, Анкона, Кротон и Отранте. (Прокопий: “Войны Юстиниана”; 7). По свидетельству Прокопия, Италия к этому времени была разорена еще боле, нежели Африка. (Прокопий: “Тайная история”; 18).
В 552 г. Юстиниан направил в Италию тридцатитысячную армию во главе с энергичным и талантливым полководцем Нарсесом. В июне в битве при Тагинах войско Тотилы были разгромлено, а сам он погиб. Остатки готов вместе с преемником Тотилы, Тейей, отошли к Везувию, где во втором сражении были окончательно уничтожены. (Прокопий: “Войны Юстиниана”; 8). В 554 г. Нарсес одержал победу над 70-тысячной армией франков и алеманов. (Агафий: 2).
В том же году, воспользовавшись междоусобной войной