Боевой порядок македонцев состоял из центра (фаланга тяжелой пехоты), правого фланга под командой гипарха Филоты (8 ил македонской конницы) и левого фланга под командой Пармениона (союзная греческая пехота). Еще левее расположилась союзная конница. Во второй линии стояли 8200 гипаспистов. Весь боевой порядок находился под прикрытием легкой пехоты (так, перед фронтом стояли лучники, которые должны были встретить колесницы персов). Фронт македонской армии оказался короче персидского. Поэтому фаланга гоплитов была сдвинута вправо, чтобы помочь коннице Александра в направлении основного удара. Левое же крыло получило приказ двигаться уступом сзади.
Заметив, что македонская армия затеяла перестроение, Дарий бросил в атаку боевые колесницы и слонов. Колесницы были снабжены серпами и должны были буквально выкосить македонские ряды. Однако те вовремя получили приказ расступаться перед несущимися машинами смерти. Персидские колесницы без какого-либо вреда для обороняющихся проехали сквозь первую линию противника. Там колесницами овладели конюхи Александра при помощи средней пехоты второй линии. Частично наступление отразила и легкая пехота, поражая возниц стрелами и хватая лошадей за поводья. Она же задержала слонов. Легковооруженные воины умело метали дротики и пускали стрелы в погонщиков. Так что должного впечатления страшные животные на дисциплинированных македонян не произвели.
На левом фланге персидской армии сражение завязала персидская конница. Ее действия были неудачны – всадники-македонцы не уступали противникам. После первой неудачи Дарий приказал наступать главными силами по всему фронту. В то же время Александр Македонский с тяжелой конницей нанес стремительный удар по левому флангу противника. Персидская конница здесь была опрокинута и обращена в бегство. Успех флангового удара был поддержан действиями фаланги, вклинившейся в образовавшийся разрыв боевого порядка персов. Арриан писал: «Когда находившаяся при Александре конница и он сам стали храбро наступать, расталкивая и поражая персов копьями в лицо, когда тотчас за ними и македонская фаланга, вооруженная вселявшими страх сариссами, сомкнутыми рядами напала на персов и когда все ужасы, которые Дарий давно уже со страхом рисовал себе, предстали перед ним, он первый поворотил назад и предался бегству; за ним последовали в бегство и окружавшие это крыло персы».
Впрочем, на своем правом фланге персам удалось добиться определенных успехов. Они прорвали линию врага, но затем, вместо того чтобы развить успех, недисциплинированное войско принялось грабить обоз. Жадность погубила персов. Мародерство было прекращено гипаспистами, стоявшими, как уже говорилось, во второй линии. Использованную таким образом при Гавгамелах среднюю пехоту уже можно назвать и первым тактическим резервом.
Тем временем конная группа во главе с Александром