Бухарин был шаржистом, запечатлевшим многих представителей советской элиты. Его шаржи Сталина считаются единственными портретами «вождя», выполненными с натуры, а не по фотографии.
В 1936 году, в ходе Первого московского процесса (над Каменевым, Зиновьевым и др.), подсудимые дали показания (тотчас же опубликованные) на Бухарина, Рыкова и Томского, создававших якобы «правый блок». Бухарин узнал о возбуждённом против него деле, находясь в отпуске в Средней Азии. Сразу после процесса, 1 сентября 1936 года, Бухарин писал Ворошилову: «Циник-убийца Каменев омерзительнейший из людей, падаль человеческая. Что расстреляли собак – страшно рад». Но 10 сентября 1936 года «Правда» сообщила, что Прокуратура СССР прекратила расследование в отношении Бухарина и других.
В феврале 1937 года объявил голодовку в знак протеста против предъявленных ему обвинений. Однако, когда в кулуарах пленума к нему подошёл Сталин и сказал: «Кому ты выдвигаешь ультиматум, ЦК?» – Бухарин прекратил голодовку.
Прямо на Пленуме ЦК в феврале 1937 года был исключён из партии и 27 февраля арестован. Настаивал на своей невиновности (в том числе в письмах к Сталину); написал открытое письмо к партии, дошедшее до нас в конце 1980-х гг., записанное его женой по памяти. Бухарин был одним из главных обвиняемых (наряду с Рыковым) на процессе по делу «Антисоветского правотроцкистского блока». Как почти все другие обвиняемые, признал вину и отчасти дал показания. В своём последнем слове сделал попытку опровергнуть возведённые на него обвинения. Хотя Бухарин всё же заявил: «Чудовищность моих преступлений безмерна», ни в одном конкретном эпизоде он прямо не сознался.
«Литературно-философические упражнения Бухарина – это ширма, за которой Бухарин пытается укрыться от своего окончательного разоблачения. Философия и шпионаж, философия и вредительство, философия и диверсии, философия и убийства – как гений и злодейство – две вещи не совместные! Я не знаю других примеров, – это первый в истории пример того, как шпион и убийца орудует философией, как толчёным стеклом, чтобы запорошить своей жертве глаза перед тем, как размозжить ей голову разбойничьим кистенем!»
– А. Я. Вышинский на утреннем 11 марта 1938 года судебном заседании процесса по делу бухаринско-троцкистского блока, цит. по Судебному отчёту бухаринско-троцкистского процесса.
Как известно, Вышинский также охарактеризовал Бухарина как «проклятую помесь лисы и свиньи». По некоторым данным, этот эпитет подсказал Андрею Януарьевичу сам Сталин.
Незадолго до расстрела Бухарин составил краткое послание, адресованное будущему поколению руководителей партии, которое заучила наизусть его третья жена А. М. Ларина: