В 1906 году вступил в РСДРП, примкнув к большевикам.
В 1912 году в Кракове Бухарин познакомился с Лениным, с которым впоследствии поддерживал дружеские отношения.
В 1914 году, с началом Первой мировой войны, арестован властями Австро-Венгрии по подозрению в шпионаже и выслан в Швейцарию. В 1916 году через Францию и Англию переехал в Стокгольм. В Швеции жил под чужим именем Мойша Долголевский.
С октября 1916 года – в Нью-Йорке (США), где познакомился с Львом Троцким и Александрой Коллонтай и редактировал (с января 1917 года) вместе с Троцким газету «Новый мир».
В 1915 году написал работу «Мировое хозяйство и империализм», посвящённую анализу особенностей капитализма начала XX века. Ленин написал к ней (не публиковавшееся до революции) предисловие и использовал ряд её положений в своём труде «Империализм как высшая стадия капитализма» (1916). С другой стороны, в развернувшейся с началом Первой мировой войны среди социал-демократов дискуссии о праве наций на самоопределение Бухарин выступил против позиции Ленина и его сторонников (в частности, Сталина и Зиновьева). Соответствующие взгляды Бухарина и примкнувшего к нему Пятакова Ленин назвал «карикатурой на марксизм» и расценил как рецидив экономизма 1890-x гг., связанного с неумением отличать политические вопросы от экономических.
«Ник. Ив. [Бухарин] занимающийся экономист, и в этом мы его всегда поддерживали. Но он (1) доверчив к сплетням и (2) в политике дьявольски неустойчив.» – Из письма Ленина к А. Г. Шляпникову, 1916 г.
В течение многих лет с небольшим перерывом в 1918 году – главный редактор газеты «Правда» и фактически ведущий партийный идеолог.
В 1917–1918 годах в качестве редактора «левокоммунистической» газеты «Коммунист» был лидером «левых» коммунистов, совместно с другими «левыми» коммунистами, а также левыми эсерами выступал как против подписания мира с немцами в Брест-Литовске, так и против позиции главы советской делегации Льва Троцкого, требуя продолжения линии на мировую пролетарскую революцию. Позже, во время инициированной в 1923 Троцким дискуссии о фракциях в ВКП (б), признал, что во время обсуждения Брестского мира часть левых эсеров предложила ему участвовать в аресте Ленина на 24 часа и создании коалиционного социалистического правительства из противников мирного договора с Центральными державами. Левые эсеры утверждали, что это правительство сможет разорвать договор и продолжить революционную войну, однако Бухарин наотрез отказался участвовать в заговоре против вождя партии и государства. Через некоторое время после подписания Брестского мира перешёл на сторону Ленина, свидетельством чего стало возвращение Бухарина на должность главного редактора «Правды».
25 сентября 1919 года Бухарин стал жертвой террористического акта: он был ранен бомбой, брошенной террористами-анархистами в помещение Московского комитета РКП (б) в Леонтьевском переулке.