72. Olson H., Shen Y., Avallone J. i wsp.: Copy number variation plays an important role in clinical epilepsy. Ann Neurol 2014; 75(6): 943–958.
73. Epilepsy Phenome/Genome Project Epi, K.C., Copy number variant analysis from exome data in 349 patients with epileptic encephalopathy. Ann Neurol 2015; 78(2): 323–328.
74. Bonuccelli A., Valetto A., Orsini A. i wsp.: Maternally derived 15q11.2-q13.1 duplication in a child with Lennox-Gastaut-type epilepsy and dysmorphic features: Clinical-genetic characterization of the family and review of the literature. Am J Med Genet A 2017; 173(2): 556–560.
75. Mefford H.C., Muhle H., Ostertag P. i wsp.: Genome-wide copy number variation in epilepsy: novel susceptibility loci in idiopathic generalized and focal epilepsies. PLoS Genet 2010; 6(5): e1000962.
76. de Kovel C.G., Trucks H., Helbig I. i wsp.: Recurrent microdeletions at 15q11.2 and 16p13.11 predispose to idiopathic generalized epilepsies. Brain 2010; 133(Pt 1): 23–32.
77. Stuppia L., Antonucci I., Palka G., Gatta V.: Use of the MLPA assay in the molecular diagnosis of gene copy number alterations in human genetic diseases. Int J Mol Sci 2012; 13(3): 3245–3276.
78. Orsini A., Zara F., Striano P.: Recent advances in epilepsy genetics. Neurosci Lett 2017.
79. Ream M.A., Mikati M.A.: Clinical utility of genetic testing in pediatric drug-resistant epilepsy: a pilot study. Epilepsy Behav 2014; 37: 241–248.
80. Kadalayil L., Rafig S., Rose-Zerilli M.J. i wsp.: Exome sequence read depth methods for identifying copy number changes. Brief Bioinform 2015; 16(3): 380–392.
81. Minassian B.A., Striano P., Avanzini G.: Progressive Myoclonus Epilepsy: The Gene–Empowered Era. Epileptic Disord 2016; 18(S2): 1–2.
82. Chiron C., Dulac O.: The pharmacologic treatment of Dravet syndrome. Epilepsia 2011; 52 Suppl 2: 72–75.
83. Brunklaus A., Ellis R., Reavey E. i wsp.: Prognostic, clinical and demographic features in SCN1A mutation-positive Dravet syndrome. Brain 2012; 135(Pt 8): 2329–2336.
84. Dhindsa R.S., Goldstein D.B.: Genetic Discoveries Drive Molecular Analyses and Targeted Therapeutic Options in the Epilepsies. Curr Neurol Neurosci Rep 2015; 15(10): 70.
85. Berkovic S.F.: Genetics of Epilepsy in Clinical Practice. Epilepsy Curr 2015; 15(4): 192–196.
3. Podłoże patomorfologiczne padaczki
Ewa Matyja, Wiesława Grajkowska
Padaczka może być objawem różnorodnych procesów patologicznych w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Napady padaczkowe towarzyszą ogniskowym rozrostom nowotworowym mózgu oraz występują w przebiegu zmian nienowotworowych o różnej etiologii, włączając nieprawidłowości rozwojowe kory mózgu, malformacje naczyniowe, torbiele, procesy infekcyjne/zapalne lub zmiany pourazowe [1–3]. Najczęściej padaczka związana jest ze stwardnieniem hipokampa (88% przypadków u dorosłych), nowotworami neuroepitelialnymi o niższym stopniu złośliwości oraz malformacjami rozwojowymi kory mózgu, z czego u dzieci najczęściej w przebiegu ogniskowej dysplazji kory (FCD, focal cortical dysplasia) [4, 5].
Stwardnienie hipokampa
Stwardnienie hipokampa (HS, hippocampal sclerosis), określane również jako MTS (mesial temporal sclerosis) lub stwardnienie rogu Ammona (Ammon’s horn sclerosis), jest najczęściej spotykaną zmianą patologiczną w materiale operacyjnym u pacjentów z lekooporną padaczką skroniową (TLE, temporal lobe epilepsy) [6]. Występuje w 65–70% przypadków zespołu klinicznego określanego jako padaczka przyśrodkowej części płata skroniowego – MTLE (mesial temporal lobe epilepsy) [7].
Klasyfikacja kliniczno-histopatologiczna MTLE, zaproponowana przez Blümcke i wsp. [8], stanowi próbę korelacji nasilenia ubytków neuronalnych hipokampa z przebiegiem klinicznym u pacjentów z padaczką skroniową. Wyodrębniono 5 typów MTLE:
• bez MTS, czyli bez wyraźnych ubytków komórek piramidowych hipokampa (ok. 19%);
• MTS typ 1a z klasycznym stwardnieniem hipokampa i nasilonymi ubytkami komórek piramidowych sektora CA1 oraz miernym ubytkiem komórek sektora CA2 (19%);
• MTS typ 1b z masywnym stwardnieniem hipokampa i nasilonymi ubytkami komórek piramidowych sektorów CA1 oraz CA2 i innych (53%);
• MTS typ 2 z ubytkiem komórek piramidowych, ograniczonym do sektora CA1, tzw. CA1-sclerosis (10,6%);
• MTS typ 3 z ubytkiem komórek rejonu wnęki sektora CA4 (7,4%).
MTS typy 1a i 1b związane są z najlepszą prognozą kliniczną i większość operowanych pacjentów nie wykazuje napadów padaczkowych.
Obraz neuropatologiczny HS charakteryzuje się nasilonymi ubytkami neuronalnymi i glejozą (ryc. 3.1) w jednym lub w kilku sektorach zakrętu hipokampa [9]. Badanie makroskopowe zwykle wykazuje zanik i zwiększoną twardość hipokampa. Znamienną cechą histopatologiczną jest ubytek neuronów piramidowych, szczególnie sektora CA1 (ryc. 3.2), następnie CA4 i CA3. Najmniejsze ubytki neuronalne dotyczą sektora CA2. W przypadku zajęcia wszystkich sektorów zmianę określa się mianem całkowitego stwardnienia hipokampa (total hippocampal sclerosis). Ubytkom neuronalnym towarzyszy glejoza włóknista z silną ekspresją kwaśnego białka włókienkowego astrogleju (GFAP). Neurony zakrętu zębatego zwykle są dobrze zachowane, jednak w połowie przypadków dochodzi do ogniskowych ubytków komórek warstwy ziarnistej (ryc. 3.3) [10].
ILAE (International League Against Epilepsy) proponuje obecnie wyodrębnienie 3 typów HS na podstawie specyficznego wzoru ubytków neuronalnych przy ocenie dobrze zachowanych skrawków hipokampa [11]:
• HS typ I – masywne ubytki komórek nerwowych i glejoza w sektorze CA1 i CA4;
• HS typ II – ubytki komórek nerwowych i glejoza przede wszystkim w sektorze CA1;
• HS typ III – ubytki komórek nerwowych i glejoza przede wszystkim w sektorze CA4.
Stwardnienie hipokampa może wiązać się z inną ogniskową patologią, taką jak dysplazja kory lub zmiany nowotworowe [12]. Przypadki takie określane są jako tzw. podwójna lub potrójna patologia (dual/triple pathology) [13–16].
Warto nadmienić, że w części przypadków nie udaje się stwierdzić wyraźnej patologii w resekowanym płacie skroniowym.
Rycina 3.1. Stwardnienie hipokampa. Ubytki i zmiany ischemiczne komórek piramidowych (H&E).
Rycina 3.2. Stwardnienie hipokampa. Nasilone ubytki komórek piramidowych (H&E).
Rycina 3.3. Ogniskowe ubytki komórek ziarnistych zakrętu zębatego (H&E).
Nowotwory mózgu
Nowotwory zlokalizowane nadnamiotowo w obrębie kory mózgu stanowią potencjalną przyczynę napadów padaczkowych [17]. Padaczka towarzyszy zarówno nowotworom pierwotnym mózgu (38%), jak i zmianom przerzutowym (15–20%) [18].
Napad padaczkowy może być wczesnym, często pierwszym objawem klinicznym pierwotnego nowotworu mózgu o różnym stopniu złośliwości, włączając skąpodrzewiaka, rozlanego gwiaździaka, oponiaka, a nawet glejaka o IV stopniu złośliwości histologicznej [19–22].
Natomiast