W ostatnich dziesięcioleciach obserwuje się wyższą częstość układowych zakażeń grzybiczych związanych z postępem medycyny w zakresie transplantacji narządów, ingerencją w układ odpornościowy, wydłużeniem czasu przeżycia chorych z upośledzeniem układu odpornościowego, wprowadzeniem bardziej inwazyjnych metod diagnostycznych i terapeutycznych oraz stosowaniem antybiotyków charakteryzujących się szerokim spektrum działania. Ponadto częściej diagnozuje się u pacjentów nowe patogeny i szczepy lekooporne. Może to zwiększyć ryzyko wystąpienia inwazyjnej grzybicy, a tym samym zwiększyć śmiertelność z powodu zakażeń grzybiczych.
6.1. Patogeneza i etiologia inwazyjnych zakażeń grzybiczych
W zależności od lokalizacji zakażenia grzybicze można podzielić na powierzchowne (obejmujące skórę i błony śluzowe), narządowe (układowe) oraz zlokalizowane (np. rogówka oka). Zakażenia układowe często przebiegają z zakażeniem uogólnionym i fungemią.
Rozwój zakażeń drożdżakami i grzybami pleśniowymi jest zależny od wielu czynników. Głównie od zaburzeń funkcji układu odpornościowego, istniejącego procesu chorobowego, jakości środowiska zewnętrznego oraz stosowanych metod leczenia. Jedne z ważniejszych czynników sprzyjających rozwojowi grzybicy stanowią długotrwała neutropenia < 0,5 × 109/l oraz zaburzenia funkcji neutrofilów (np. przewlekła choroba ziarniniakowa) i limfopenia CD4+ (np. w AIDS). Innymi czynnikami, poza wrodzonymi i nabytymi deficytami odporności, mogą być radio- i chemioterapia stosowane w chorobach nowotworowych, uszkodzenie skóry i błon śluzowych, a także przewlekłe przyjmowanie glikokortykosteroidów, leków immunosupresyjnych czy antybiotyków. Ponadto zakażeniom grzybiczym mogą sprzyjać cewniki dożylne, zabiegi chirurgiczne w obrębie jamy brzusznej i klatki piersiowej oraz niewydolność i zaburzenia funkcji narządów w przebiegu wielu chorób (np. cukrzyca, przewlekła obturacyjna choroba płuc). Największą grupą ryzyka są noworodki i osoby starsze. Częstość grzybic układowych po przeszczepach allogenicznych komórek krwiotwórczych może wynosić 10–20%, a w przypadku terapii pacjentów w ostrych białaczkach – 10%. Śmiertelność w grzybicach narządowych sięga 30–70%.
Spośród około 250 000 opisanych gatunków grzybów (szacowana liczba gatunków wynosi od 3,5 do 5,1 miliona) tylko około 200 można powiązać z chorobami grzybiczymi u ludzi. Wiedza dotycząca mechanizmów patogenetycznych infekcji grzybiczych pozostaje ograniczona.
6.1.1. Grzyby pierwotnie patogenne
Stosunkowo niewiele gatunków grzybów jest dostatecznie zjadliwych, aby uznać je za patogeny pierwotne (tzw. prawdziwe patogeny). Takie drobnoustroje powinny wykazywać zdolność do skutecznego zakażania zdrowego gospodarza ze sprawnym układem odpornościowym. Do pierwotnie patogennych można zaliczyć 4 dymorficzne gatunki grzybów workowych Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Coccidioides posadasii i Histoplasma capsulatum, a także Paracoccidioides brasiliensis. Wdychanie dużego inokulum konidiów powyższych grzybów przez zdrowego człowieka ze sprawnym układem odpornościowym może spowodować kolonizację i rozprzestrzenienie się grzybów w organizmie gospodarza. Z tego wynika, że większość pierwotnych patogenów może być również patogenami oportunistycznymi. Najcięższe postacie zakażeń z udziałem tych patogenów występują u ludzi z zaburzoną funkcją układu odpornościowego. Wszystkie pierwotne patogenne grzyby zakażają układ oddechowy.
Grzyby te w środowisku naturalnym wytwarzają stan saprofityczny cechujący się nitkowatymi, podzielonymi grzybniami i bytują w glebie lub gnijących roślinach. Stan pasożytniczy umożliwia im wzrost w temperaturze 37°C i rozmnażanie bezpłciowe w niszach błony śluzowej układu oddechowego gospodarza. Dymorfizm pozwala im prawdopodobnie na pokonanie niekorzystnych warunków środowiska gospodarza.
6.1.2. Grzyby oportunistyczne
W indukcji choroby z udziałem grzybów oportunistycznych duże znaczenie ma stan układu odpornościowego gospodarza. Najczęściej są to zakażenia endogenne, w odróżnieniu od grzybów pierwotnie patogennych, przy których zwykle dochodzi do zakażenia egzogennego. Wśród grzybów oportunistycznych najczęściej odpowiedzialnych za grzybice układowe można wymienić Candida spp., Cryptococcus neoformans i Aspergillus spp.
Candida spp.
Candida spp. są najpowszechniej występującymi oportunistycznymi patogenami drożdżopodobnymi i zajmują 4. miejsce wśród drobnoustrojów izolowanych z krwi w szpitalach w USA i 8. miejsce w Europie. Najczęściej stwierdza się zakażenia C. albicans. Inne gatunki patogenne to C. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei i C. glabrata. Układowe postacie zakażeń to m.in. fungemia, zapalenie płuc, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie wsierdzia, zapalenie gałki ocznej, zapalenie wątroby czy zapalenie nerek. Śmiertelność wskutek tych zakażeń może sięgać 40–80%.
Candida albicans mają zdolność do tworzenia z owalnych blastospor (faza drożdżowa, faza Y – yeast) pseudostrzępek (faza mycelialna – M). Zdolność do dymorfizmu C. albicans była wykorzystywana dawniej, jako test filamentacji, do potwierdzenia obecności tego drożdżaka. Do czynników indukujących wzrost w formie mycelialnej należą m.in. temperatura co najmniej 37°C, cukry (glukoza, galaktoza, fruktoza), N-acetyloglukozamina (pH > 4,5), prolina (pH > 5), surowica krwi (stosowana jako induktor w teście filamentacji), pH = 6–8 czy ludzką krew pozbawioną leukocytów. Blastospory są hydrofilowe w odróżnieniu od pseudostrzępek, które są hydrofobowe. Stąd większą zdolność do rozsiewu w płynach ustrojowych mają formy drożdżakowe. Ponadto powstająca forma mycelialna charakteryzuje się tigmotropizmem (wrażliwość na bodźce), co pozwala na wzrost wzdłuż bruzd czy uszkodzeń i może ułatwić naciekanie powierzchni nabłonka.
Przełączanie fenotypowe C. albicans w kierunku jednego z morfotypów umożliwia lepsze dostosowanie się tego drożdżaka do warunków środowiska. Dzięki zdolności do dymorfizmu formy drożdżopodobne mogą utrudnić mechanizm fagocytozy. Blastospory sfagocytowane przez makrofaga mogą go zniszczyć, jeżeli po pochłonięciu zostanie zainicjowany wzrost filamentarny komórek grzyba.
Spośród drożdżaków z rodzaju Candida najsilniejsze właściwości adhezyjne do komórek zakażonego organizmu wykazuje C. albicans. Adhezja umożliwia pozostanie grzyba w określonym miejscu, przeciwdziałając naturalnym procesom oczyszczającym i może być jednym z czynników zjadliwości komórek grzybiczych. Trwałe wiązanie komórki grzybiczej jest możliwe za pomocą odpowiednich adhezyn grzyba odpowiadających określonym receptorom na komórce gospodarza. Na powierzchni C. albicans znajdują się delikatne fibryle, zbudowane z glikoprotein, które mogą uczestniczyć w adhezji.
W skład wielowarstwowej ściany komórkowej wchodzą głównie mannan i polimery mannozy, β-glukan i chityna, które stanowią 80–90% jej elementów, a także w mniejszej ilości białka i lipidy. Zewnętrzna warstwa ściany związana jest z mikrobifibrylarnymi polimerami. Może prezentować jednostki molekularne homogeniczne lub heterogeniczne (fimbrie i skupiska cząsteczek receptoropodobnych), które mogą być uwalniane do środowiska. Dotychczas zidentyfikowano u Candida 2 grupy białek ściany komórkowej (białka ściany komórki łączące się z glikozylofosfatydyloinozytolem) i białka niepodobne do GPI-CWP. Białka GPI-CWP to Als (1–9) i Hwp1. Białka Als są rozmieszczone równomiernie na powierzchni komórki i łączą się ze ścianą komórkową za pomocą β-1,6-glukanu. Biorą też udział w interakcji między komórką grzyba i komórką gospodarza. Białko Hpw1 jest mannoproteiną i stabilizuje proces adhezji grzybów do ludzkich komórek nabłonkowych. Koniec aminowy tego białka zawiera substraty transglutaminazy, dzięki czemu tworzą się stabilne połączenia w obrębie jamy ustnej. Do białek niepodobnych do GPI-CWP zalicza się białka Int1, Mnt1 i Pmt1. Białko Int1 to białko powierzchowne wpływające na przyleganie blastospor, natomiast białka Mnt1