Pierwsze leki antyretrowirusowe należące do nukleoz(t)ydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) zarejestrowano już w latach 80. i 90. XX w. (zydowudyna 1987 r., dydanozyna 1991 r., zalcytabina 1992 r., stawudyna 1994 r., lamiwudyna 1995 r). Dalszy rozwój kolejnych klas m.in. inhibitorów proteazy (PI) oraz nienukleozydowych inhibitorów (NNRTI) dały podstawę do stworzenia skojarzonej terapii antyretrowirusowej o wysokiej aktywności (HAART). Dalsze klasy leków antyretrowirusowych obejmujące inhibitory fuzji (FI), inhibitory koreceptora CCR-5 i inhibitory integrazy (InI) poszerzyły spektrum możliwych do wykorzystania substancji do 27 leków [tab. 5.2]. Pozwalają one na skuteczne blokowanie wszystkich kluczowych elementów cyklu replikacyjnego.
Każda nowa generacja leków wiąże się z wyższym profilem bezpieczeństwa i wygodniejszym stosowaniem (optymalnie raz na dobę). Co więcej, powstały już preparaty zawierające 3–4 leki ARV w 1 tabletce przyjmowanej raz na dobę. Zdecydowanie poprawia to komfort ich przyjmowania i obniża odsetek opuszczonych dawek leków (adherence).
Ogólna zasada wyboru terapii ARV polega na połączeniu 2 leków z klasy NRTI (backbone) z jednym NNRTI, PI lub InI. Wybór terapii jest uzależniony od skuteczności schematu i zaawansowania zakażenia HIV, a także występowania chorób współistniejących i potencjalnych interakcji z innymi lekami przyjmowanymi przez chorego. W znacznym stopniu jest również uwarunkowany profilem działań niepożądanych leków. Przykładowo niektóre NRTI mogą powodować nefrotoksyczność i hepatotoksyczność, NNRTI hepatotoksyczność, neurotoksyczność i reakcje nadwrażliwości, a PI zaburzenia lipidowe i czynności przewodu pokarmowego. Najbezpieczniejsze i powodujące najszybszą redukcję wiremii HIV są inhibitory integrazy. W przypadku leczenia ARV niezmiernie ważna w ocenie skuteczności jest nie tylko adherencja chorego, lecz również analiza i monitorowanie powstawania wariantów opornych na leczenie. Leczenie ARV jako bardzo złożone powinno być prowadzone w wyspecjalizowanych ośrodkach. Pomocne są regularnie uaktualniane Zalecenia Polskiego Towarzystwa Naukowego AIDS, dostępne na stronie internetowej www.ptnaids.pl.
Na koniec należy podkreślić, że pomimo dostępności tak dużej liczby leków zakażenie HIV, podobnie jak zakażenie HBV, jest nieuleczalne przy obecnym stanie wiedzy. W związku z tym głównymi celami leczenia pozostają redukcja śmiertelności i wydłużenie życia zakażonych, a także zapobieganie transmisji HIV w środowisku. Cele te realizuje się nie tylko poprzez uzyskanie głębokiej supresji replikacji HIV, lecz również przez przywrócenie funkcji układu odpornościowego wyrażonej wzrostem liczby limfocytów T CD4+, optymalnie do wartości prawidłowych.
Tabela 5.2.
Wykaz leków zarejestrowanych w leczeniu zakażenia HIV (na podstawie Zaleceń Polskiego Towarzystwa Naukowego AIDS).
5.2.4. Leczenie grypy
Leczenie grypy jest kolejnym modelowym przykładem dynamicznego rozwoju leczenia przeciwwirusowego, wynikającego przede wszystkim z dużego znaczenia zdrowotnego tej wirusowej choroby epidemicznej. Światowa Organizacja Zdrowia szacuje, że rocznie na świecie dochodzi do 3–5 milionów zachorowań oraz do 250 000–500 000 zgonów związanych z zakażeniem wirusem grypy. Co więcej duża zmienność genetyczna wirusa (m.in. grypa świńska H1N1, grypa ptasia H5N1) wymaga regularnego doskonalenia stosowanych leków.
W leczeniu grypy stosuje się dwie grupy leków – pochodne adamantanu (amantadyna, rymantadyna) oraz nowsze inhibitory neuraminidazy (oseltamiwir, zanamiwir i peramiwir). Od 2006 r. nie zaleca się stosowania pochodnych adamantanu z uwagi na ich ograniczone spektrum (grypa A) oraz narastające przypadki szczepów opornych (m.in. H3N2). Inhibitory neuraminidazy są skuteczne wobec grypy A i B, choć już w 2008 r. opisano występowanie szczepów opornych. Leki te hamują kluczowy dla replikacji wirusa grypy enzym – neuraminidazę. Mogą być stosowane nie tylko w leczeniu, lecz także w profilaktyce.
Należy podkreślić, że stosowanie inhibitorów neuraminidazy powinno być wdrożone jak najszybciej od momentu wystąpienia pierwszych objawów (do 48 godzin, optymalnie w ciągu pierwszych 12 godzin). Trzeba też poinformować chorych o potencjalnych działaniach niepożądanych (nudności, wymioty, bóle głowy – oseltamiwir, oraz skurcz oskrzeli – zanamiwir). Badania kliniczne z zastosowaniem oseltamiwiru wskazują, że stosowanie profilaktyczne tego leku zmniejsza 2–3-krotnie ryzyko wystąpienia grypy, zaś lecznicze znacząco obniża czas trwania choroby (z 95 do 53 godzin) i zmniejsza jej ciężkość. Co więcej oseltamiwir może być też stosowany u dzieci < 1. roku życia.
Najnowszym lekiem przeciwko grypie jest zarejestrowany w USA w 2014 r. (w trakcie rejestracji w Europie) peramiwir. Jest to inhibitor neuraminidazy stosowany dożylnie w jednym podaniu (600 mg), co może mieć duże znaczenie u chorych z ciężkim przebiegiem, m.in. nieprzytomnych.
Trwają dalsze prace nad rozwojem nowych leków, badany jest m.in. laninamiwir, który można będzie stosować w pojedynczej dawce wziewnej, ze skutecznością zbliżoną do oseltamiwiru.
Bardziej szczegółowo leczenie grypy opisano na str. 159.
5.2.5. Leczenie zakażeń Herpesviridae
Rodzina Herpesviridae (tzw. herpeswirusy) zawiera ponad 100 gatunków wirusów DNA (8 patogennych dla człowieka), o dużym rozpowszechnieniu w populacji i ważnym znaczeniu klinicznym, szczególnie w stanach deficytu immunologicznego. Do rodziny tej zalicza się m.in. wirusy opryszczki pospolitej (HSV-1 i HSV-2), wirusa ospy wietrznej i półpaśca (VZV), wirusa Epsteina-Barr (EBV), wirusa cytomegalii (CMV) oraz wirusa mięsaka Kaposiego (KSHV). W większości tych zakażeń istnieje możliwość leczenia przeciwwirusowego analogami nukleozydowymi lub nukleotydowymi. Wybór leku i schemat leczenia zależy od zajętego narządu, ciężkości zakażenia oraz stopnia upośledzenia odporności. Ich szczegółowe omówienie przekracza objętość tego rozdziału.
Analogi nukleoz(t)ydowye działają przez hamowanie wirusowej polimerazy DNA i zatrzymywanie transkrypcji (chain termination). Zwykle leki te zanim osiągną formę aktywną muszą przejść przez etapy fosforylacji (np. acyklowir 3-krotnie). W leczeniu zakażeń wirusem opryszczki pospolitej oraz ospy wietrznej i półpaśca stosuje się acyklowir (dożylnie, doustnie, miejscowo), walacyklowir (stosowany doustnie prolek), famcyklowir (doustnie) oraz jego aktywny metabolit pencyklowir (miejscowo). W zakażeniach opornych na acyklowir można stosować cydofowir i foskarnet.
Leczenie zakażenia CMV, często występującego w stanach zaburzonej odporności (zakażenie HIV, stan po przeszczepieniu narządów, immunosupresja) wymaga podawania gancyklowiru (dożylnie lub doustnie) lub jego doustnego proleku – walgancyklowiru, zaś w przypadkach oporności foskarnetu (dożylnie) lub cydofowiru (dożylnie – zapalenie siatkówki w przebiegu AIDS).
Trwają prace nad nowymi lekami przeciwko wirusom z rodziny Herpesviridae, mającymi inne punkty uchwytu w cyklu replikacyjnym. Najbardziej zaawansowane badania dotyczą prytelwiru w zakażeniach HSV-1 i HSV-2. Lek ten blokuje syntezę wirusowego DNA poprzez hamowanie kompleksu helikazy-prymazy.
1. Rekomendacje Polskiej Grupy Ekspertów HCV (www.pasl.pl).
2. Zalecenia Terapeutyczne Polskiej Grupy Ekspertów HBV (www.pasl.pl).
3. Zalecenia Polskiego