Ещё до того, как манильский галеон успевал разгрузиться в порту, его готовили к обратному пути. На борт поднимались пассажиры, солдаты и преступники, ссылаемые на Филиппины. Швы в бортах заделывались паклей и заливались смолой, трюмы заполняли провизией, водой и едой. При благоприятном стечении обстоятельств обратный путь занимал чуть меньше времени – около четырёх месяцев. Январь и февраль были самым благоприятным временем для отплытия, но нередко отплытие откладывалось до марта—апреля. Из 148 зарегистрированных рейсов из Акапулько с 1566 по 1748 год 2 галеона вышли в море в декабре, 5 – в январе, 11 – в феврале, 87 – в марте, 42 – в апреле, и 1 галеон покинул Акапулько в мае.
Изначально торговля с Филиппинами носила свободный характер. Однако постепенно это стало угрожать поступлению серебра в Испанию, поскольку всё большие объёмы этого драгоценного металла уходили в Азию. В связи с этим, с середины 1570-х годов была введена монополия на торговлю с Филиппинами, наподобие той, что существовала в американских колониях. Торговля ограничивалась портами Акапулько и Манила. Сумма экспорта на Филиппины лимитировалась в 250 тысяч песо в год, импорта – 500 тысяч. Ежегодное число судов, посылаемых через океан с коммерческими целями ограничивалось двумя галеонами. Но случалось, что в течение года океан пересекали три или четыре галеона, а иногда из-за нападения пиратов или кораблекрушения сообщение прерывалось более чем на год, что негативно сказывалось на состоянии экономики.
Лимиты, введенные испанской короной, соблюдались достаточно редко. Обычно стоимость отправляемых из Америки грузов (преимущественно серебра) варьировалась от 200 тысяч до миллиона песо, а стоимость прибывавших обратно товаров была в 2—3 раза больше. Контрабанда увеличивала эту сумму более чем на 10 миллионов песо. На пике торговли, в 1597 году, из Акапулько в Манилу было отправлено серебра на двадцать миллионов песо – цифра, превосходившая товарооборот испанской торговли через Атлантику.
Существовавшие ограничения дали негативный результат, поскольку значительный сектор торговли в Маниле перешёл в руки китайских и португальских купцов. Первые контакты с китайцами на Филиппинах завязались поле того, как испанцы спасли китайских моряков, потерпевших крушение у берегов Филиппин в 1571 году. Через год первые китайские джонки прибыли в Манилу с грузом фарфора и шёлка.
Немаловажное значение Манила приобрела и для португальских купцов, которые доставляли товары с Молуккских островов и из Японии. После потери португальцами Малакки именно манильские галеоны стали альтернативным путем снабжения восточными товарами Европы.
Поскольку, согласно королевскому указу, только два галеона в год могли пересекать Тихий океан, это наложило отпечаток на конструктивные особенности подобных кораблей.