Понятно, что, учитывая многократное превосходство турецкого флота, мальтийские военно-морские силы не могли ничего сделать. Галеры появились в устье Большой бухты, когда проходили турки, но после этого они могли только найти надежное убежище под прикрытием фортификационных сооружений. Одна галера находилась в море, и еще одна была послана в ночь с 23 на 24 мая к вице-королю Сицилии, чтобы проинформировать его о создавшемся положении и попросить помощи. Пять оставшихся галер были заведены под стены форта Сант-Анджело и покинуты. Галеон также подтянули к берегу и, насколько это было возможно, защитили от огня.
21 мая начались первые бои у стен Борго. На следующий день театр военных действий переместился к крепости Святого Михаила, что на южной оконечности Сенглеи. После этого турки отступили от главных фортификационных сооружений на юг Большой бухты и приготовились атаковать форт Сент-Элмо, имея целью обеспечить свободное использование Карантинной гавани своим флотом. Благодаря героической обороне и регулярному прибытию подкреплений из Борго, справиться с задачей, которую они планировали решить за несколько дней, удалось только через месяц. Лишь 23 июня они овладели этим первым аванпостом, ценой жизни шести тысяч своих солдат и 1200 христиан.
В конце мая к туркам присоединились контингенты из Александрии и Алжира. Первым контингентом командовал прославленный Улуч Али. 2 июля из Триполи прибыл Тургут. Вместе они добавили туркам 20 галер и три тысячи солдат. Тургут сыграл выдающуюся роль в штурме Сент-Элмо, но 18 июня был смертельно ранен и умер, когда форт был уже взят. Его именем назван мыс – мыс Другт – на северной стороне от входа в Карантинную гавань, где он установил батарею для обстрела форта. Пиали тоже был ранен, но не так тяжело.
Военно-морская активность христиан во время осады Сент-Элмо ограничилась несколькими попытками прорвать блокаду в том или ином направлении. Вице-король Сицилии действительно обещал подкрепление, но категорически не желал рисковать своими галерами без прямого приказа из Испании. Судя по всему, его намного больше интересовало присоединение мальтийских галер к его флоту, чем выполнение возложенной на него части сделки. Одна мальтийская галера уже была на Сицилии, другая к ней вскоре присоединилась. 29 мая шевалье Сент-Обен вернулся из «круиза» по африканскому побережью и обнаружил противника, расположившегося между ним и его базой. Шесть турецких галер вышли из Марсаш-локка на перехват. Шевалье пришлось бросить фрегат, который он вел на буксире, и спасаться. К счастью, только одна из турецких галер оказалась достаточно быстрой, чтобы представлять опасность, и она удалилась, как только Сент-Обен предложил схватку. Он увидел турок в районе мыса Пассаро, но смог уйти от них и благополучно добраться до Сиракуз.
Имея две мальтийские галеры в качестве эскорта на часть пути, два рыцаря, Сальваго и Миранда, 4 июня пришли в Борго на небольшом