В 1509 году Хуан де Эскивель начал заселение Ямайки. В 1511 году более широкомасштабное предприятие по заселению Кубы начал Диего Веласкес, который был помощником Овандо на Эспаньоле. Подобно Овандо, Веласкес был сторонником строгой дисциплины и умелым администратором. С небольшим отрядом своих сподвижников он подавил сопротивление местного населения и за три года занял стратегические точки по всему острову. Он проявил необычные умение и дальновидность при выборе самых лучших мест для поселений. За первые пять лет своего правления он основал семь городов, и все из них сохранились на своих изначальных местах или вблизи них. Куба давала значительное количество золота, а так как она была менее гористой, чем Эспаньола, то предоставляла лучшие возможности для занятий скотоводством, земледелием и выращиванием сахарного тростника. Как и на Эспаньоле, рабочих для рудников и ферм в первые годы обеспечивала система repartimientos – принудительного труда туземного населения.
В то время как таким образом шло покорение и заселение Больших Антильских островов, другие более длительные, опасные и рискованные экспедиции отплывали с Эспаньолы, чтобы исследовать материковое побережье Карибского моря. Монополия Колумба на исследования материкового побережья, основанная на договоре от 1492 года, была менее ясна, чем его монополия на острова, и подвергалась посягательствам еще при его жизни. Разрешение на такие посягательства было дано некоторым бывшим партнерам Колумба благодаря содействию его давнего врага Фонсеки. В 1499 году бывший капитан каравеллы «Нинья» Висенте Яньес Пинсон проплыл вдоль побережья части Северной Бразилии и Гвианы. Еще раньше в том же году Алонсо де Охеда довел до конца третью экспедицию адмирала и исследовал побережье Венесуэлы от острова Маргарита до озера Маракайбо. С ним поплыл Америго Веспуччи, чьи легкое перо и здравые географические рассуждения снискали ему славу, которая на время затмила славу самого Колумба. Первое путешествие Охеды не имело существенного ближайшего результата: привезенный им груз бразильского дерева, проданный в Кадисе, не покрыл его расходов[19]; однако в ходе исследований Герры[20] на том же побережье обнаружилось, что устрицы, вылавливаемые местными индейцами, содержат жемчуг. Островок Кубагуа стал местом испанского поселения Новый Кадис, основанного с целью добычи жемчуга. Около 25 лет, пока чрезмерный вылов устриц не уничтожил источник его благосостояния, Новый Кадис был одним из самых процветающих мест в Карибском море и центром бурной и жестокой торговли рабами, которые должны были работать ловцами жемчуга.
Более постоянными и важными для будущего были поселения в Центральной Америке на побережье перешейка, который Колумб открыл во время своего четвертого плавания и где позднее семья Колумба имела свое единственное земельное владение на материке – маленькое