Объявляя свою грядущую кампанию борьбой гази с еретиками, Селим адресовал шаху ряд провокационных и язвительных посланий. Исмаил не поддался на провокацию, предложив поддерживать мирные отношения. Когда Селим и его войска выступили на врага, Исмаил отошел за свои границы, проводя политику выжженной земли, но в конце концов был вынужден дать бой в долине Чалдырана, в котором успех был на стороне Селима. Султан захватил Тебриз, перебил пленных, но отправил в Стамбул несколько тысяч ремесленников и мастеров, которыми город славился, чтобы там они могли заниматься своим ремеслом и обогащать архитектуру османов. В последующих кампаниях Селим оккупировал различные города и территории и в итоге аннексировал высокогорное плато Восточной Анатолии, обеспечив Османскую империю природным стратегическим бастионом против любых вторжений с востока и тем самым кардинально изменив баланс сил в Азии.
В качестве экономического оружия против Персии Селим запретил торговлю шелком, главным экспортным товаром страны, дававшим основную часть выручки серебром и золотом, и выслал на Балканы персидских торговцев шелком в Бурсе. Действуя в том же духе экономической войны, он позже попытался приостановить мамлюкскую торговлю черкесскими рабами с Кавказа.
Одержав победу над Персией, Селим в 1516 году бросил свои силы на мамлюков. До этого времени мамлюки полагались на поддержку османов, с одной стороны, против угрозы со стороны Исмаила, а с другой стороны, на море, против угрозы португальцев в их тылу, возникшей после африканских и индийских плаваний Васко да Гамы. Чтобы достойно ответить на угрозу со стороны португальцев, мамлюкам нужен был от турок лес и другие материалы для строительства кораблей, а также черный порох и оружие.
Но теперь, когда войска Селима приближались к пограничным районам Сирии, престарелый султан мамлюков Кансух аль-Гаури больше не мог позволить себе оставаться нейтральным и направил войско из Египта на север. Это спровоцировало Селима возглавить наступление на Алеппо и наголову разбить войско мамлюков перед городом – при этом султан аль-Гаури был убит. После этого он захватил Дамаск, Бейрут и Газу, в Палестине. Здесь он совершил паломничество к могилам Пророков и к скале Авраама в Иерусалиме.
Во всех завоеванных городах были назначены османские губернаторы. Они обращались с правителями Ливана как с ничтожными вассалами, вели себя более или менее терпимо с евреями и христианами и снизили платы и сборы для паломников в Иерусалим. Селим был более терпимым к христианам, чем к мусульманским еретикам.
На границах Египта султан сделал остановку. В его руках теперь находился ортодоксальный аббасидский халиф Аль-Мутаваккил, который сопровождал армию потерпевшего поражение султана