После успешного взятия Казани Иван Грозный решил устранить вторую угрозу — со стороны Астраханского ханства. Ханство контролировало нижнюю часть Волги, создавая угрозу как для внешней торговли, так и для приграничных земель Руси. Первый Астраханский поход состоялся в 1554 году. Выступивший навстречу русскому войску отряд астраханского хана был разбит наголову, в результате столица ханства взята без боя. Но на тот момент присоединять земли ханства царь Иван IV посчитал нецелесообразным. Новым ханом при активной поддержке Руси стал Дервиш-Али, пообещавший хранить верность Ивану Грозному. Однако обещания свои новый хан не сдержал и спустя год открыто перешел на сторону крымского хана, поддерживавшего Османскую империю — вечного врага Руси. Царь Иван Грозный в 1556 году решается на второй поход. Русское войско, усиленное донскими казаками, вновь подчистую разбило армию астраханского хана. Астрахань опять была сдана без боя — защитников у города не осталось. Этот поход подчинил ханство Руси, добавив к территории царства новые земли.
В результате первых победоносных походов — Казанских и Астраханских — территории Русского царства значительно расширилась, а влияние Ивана Грозного простиралось вплоть до Кавказских гор. В 1559 году Черкасские и Пятигорские князья попросили Ивана IV о защите их княжеств от посягательств крымского хана; таким образом зона влияния царя распространилась и на часть Кавказа. Помимо внешнеполитических последствий, успех первых походов оказал большое влияние и на внутреннюю политику. Авторитет Ивана IV вырос чрезвычайно, укрепив власть молодого царя. Кроме того, на захваченных и присоединенных землях начало быстро распространятся православие — вопросам веры царь уделял большое внимание.
В декабре 1569 года, подозревая новгородскую знать в соучастии в «заговоре» недавно убитого по его приказу князя Владимира Андреевича Старицкого и одновременно в намерении передаться польскому королю Сигизмунду II Августу, Иван Грозный в сопровождении большого войска опричников выступил против Новгорода.
Поводом к этому послужил донос, поданный неким бродягой, волынцем Петром, за что-то наказанным в Новгороде, и обвинявший новгородцев во главе с архиепископом Пименом в намерении посадить на престол князя Владимира Старицкого и передать Новгород и Псков польскому королю. В. Б. Кобрин считает, что «донос был откровенно нелеп и противоречив», так как новгородцам приписывались два несовместимых стремления.
Двинувшись на Новгород осенью 1569 года, опричники устроили массовые убийства и грабежи в Твери, Клину, Торжке и других встречных городах (документально подтверждается убийство 1505 человек, в основном —