Как и все московские храмы, Спасский собор много раз горел и подвергался надругательствам татар. Особенно губительным был разгром, учиненный Тохтамышем в 1382 г., когда тот обманом взял Москву. Невозможно удержаться, чтобы не привести здесь печалование летописца: «И бяше тогда видети в граде плачь, и рыдание, и вопль мног, и слезы, и крик неутешаемый, и стонание многое, и печаль горкаа, и скорбь неутешимаа, беда нестерпимаа, нужа ужаснаа, и горесть смертнаа, страх, и ужас, и трепет…»
Вся Москва лежала в дымящихся развалинах: «Церкви святыя запалены быша и падошася, а каменыя стоаша выгоревши внутри и сгоревша вне…»
Дмитрий Донской возобновил Спасский храм и завещал ежегодное пожертвование в пользу монастыря немалой по тому времени суммой – 15 рублей. Многие князья жаловали монастырь деревнями, землей и иными угодьями. Иван III же, заботясь о престиже своей власти, начал большую перестройку в Кремле и повелел вывести из Кремля Спасский монастырь далеко за Яузу, на высокий и крутой берег Москвы-реки, где и был основан новый Спасский монастырь, а в Кремле осталась древняя церковь Спаса, ставшая дворцовой, великокняжеской.
Есть известие о том, что сын Ивана III, великий князь Василий Иванович, в 1527 г. построил новую церковь, но, как предполагал И.Е. Забелин, это известие может относиться лишь к пристройке к ней приделов с южной стороны, а сама же церковь осталась такой же маленькой, какой и была во времена Ивана Калиты. На это обратил внимание известный архидиакон, путешественник и писатель Павел Алеппский в своем описании путешествия антиохийского патриарха Макария в Россию.
С устройством новых церквей для великокняжеского двора, так называемых верховых церквей, Спасский храм становится приходским для дворцовой прислуги: «Весь дворец, ключники, и стряпчие, и сытники, и приспешники, и повары тут приходят, и рано для их служба живет, чтоб отправясь шли, всяк на свой приспех, к Царьскому столу готовить».
В XVIII в. Спасский собор, как, впрочем, и весь Кремль, стал ветшать, лишась бдительного ока царя. Много раз собор осматривали архитекторы и неизменно доносили обо всех новых и новых ветхостях, которые надо было исправлять. Вот в 1730 г. сообщалось, что сквозь своды шла течь, черепица во многих местах обвалилась и «поросло лесом, березы, осины и рябины».
Так шло до XIX в. В наполеоновское нашествие храм уцелел, хотя и был ограблен.
Только в 1850—1860-х гг. храм отреставрировали по проекту известного тогда архитектора Ф.Ф. Рихтера и заново расписали. Особенное внимание при подновлении храма было обращено на место захоронения просветителя зырян (или, как их тогда называли, пермяков) – святого Стефана Пермского.
Он еще мальчиком, живя в своем родном городе Устюге, научился чтению – «всей грамотичной хитрости и книжной силе». Таким любознательным людям, как Стефан, была тогда одна дорога – в монастырь, где он обрел многих своих товарищей, таких же искателей истины и света. Тринадцать лет провел Стефан в Григорие-Богословском