Ксаверий прибыл в Японию 15 августа 1549 года. Он сошёл на берег в Кагосима, главном порту провинции Сацума (остров Кюсю). Он был тепло встречен и оставался гостём семьи Андзиро до октября 1550 года. С октября до декабря 1550 года он жил в Ямагути. Вскоре после Рождества он отправился в Киото, но ему не удаётся встретиться с императором. В марте 1551 года он возвратился в Ямагути. Здесь ему было разрешено проповедовать перед даймё, но так как он не знал японского языка, он вынужден был ограничиться чтением вслух перевода катехизиса.
Памятник св. Франциску Ксаверию, Хирадо, Нагасаки, Япония
В конце концов, его более чем двухлетняя миссия в Японии оказалась успешной. В Хирадо, Ямагути и Бунго образовались христианские общины. Он решил вернуться в Индию. Во время путешествия буря заставила корабль остановиться на острове возле Гуанчжоу, в Китае. Там он встретил богатого торговца Диего Перейра, своего старого друга по Индии, который показал ему письмо одного португальца, который находился под стражей в Гуанчжоу. Заключённый просил португальского посла заступиться за него перед китайским императором. 27 декабря 1551 года корабль с Франциском останавливается в Малакке, а в январе 1552 года прибывает обратно в Гоа.
17 апреля он вновь отправился в путь, вместе с Диего Перейра, который выступал в качестве посла короля Португалии, на борту корабля «Санта Круз». На этот раз его цель – Китай. Однако он обнаружил, что забыл свои верительные письма. Поэтому в Малакке у него возник конфликт с «капитаном» Альваро де Атайде де Гама, который к тому времени имел полную власть в гавани. «Капитан» отказался признавать его титул нунция и потребовал от Перейро отказаться от титула посла, нанять новый экипаж для корабля и оставить дары императору в Малакке.
В начале сентября 1552 года «Санта Круз» достиг китайского острова Шанчуань (Shangchuan), в 10 км от южного берега континентального Китая (современный уезд Тайшань округа Цзянмэнь), в 200 км к юго-западу от того места, где позднее возникнет Гонконг. В те годы (до основания Макао) этот остров был единственным местом в Китае, которое регулярно разрешалось посещать европейцам, да и то лишь для сезонной торговли. На этот раз компанию Франциска составляли студент-иезуит Альваро Ферейра, китаец Антонио и слуга из Малабара Кристофер. В середине ноября он послал письмо, в котором писал, что один человек согласился доставить его на материк за большую сумму денег. Отослав назад Альваро Ферейра, Франциск остался только с Антонио
21 ноября он упал в обморок после мессы. Он умер на острове 2 декабря 1552 года, в возрасте 46 лет, не сумев