Участник Октябрьской революции. В октябре 1917 года – председатель Ростово-Нахичеванского совета и военно-революционного комитета (ВРК). В ходе переговоров с меньшевиками и эсерами 13-16 ноября способствовал оформлению соглашения о создании принципиально нового органа – реорганизованного ВРК, получившего название «Военно-революционный комитет объединённой демократии». С. И. Сырцов получил критику с обеих сторон: справа – как «большевистский узурпатор», слева – как «коммунистический кадет».
В ноябре 1917 – феврале 1918 года – председатель Донского областного ВРК по борьбе с белоказаками. В марте-сентябре 1918 года – заместитель председателя СНК Донской советской республики, проводил линию на соглашение с фронтовым казачеством.
Ведущий член Донского бюро ЦК РКП(б), В январе-апреле 1919 года – начальник отдела гражданского управления при Реввоенсовете Южного фронта. В годы Гражданской войны – военный комиссар 12-й армии Красной Армии. Один из организаторов «расказачивания», ставшим ответом на белоказачий террор, карательные экспедиции В. М. Чернецова. Пришел к выводу, что в изменившихся условиях сотрудничество с казачеством и привлечение его на сторону революционной власти будет «сговором с контрреволюцией», «аграрная революция на Дону должна состоять в полном разрушении экономического базиса казачества», «стирании всякой экономической грани между крестьянами и казаками» и «общие условия заставляют нас, идя навстречу крестьянам, за исключением самых верхушек, сделать их своей опорой в деле ликвидации казачества», что следует из его донесений и докладов в ЦК.
Весной 1920 года после освобождения Ростова-на-Дону частями РККА призвал к соглашению с трудовым казачеством. Старые оппоненты, С. Васильченко и М. Жакова, были недовольны расширением социальной базы власти и привлечением элементов из казачьей среды. 28 мая 1920 года Донком решил добиваться от ЦК отстранения от руководства, и Сырцова, и Васильченко, по причине них невозможности сработаться в течение долгого времени.
В 1920—1921 годах – секретарь Одесского губкома РКП(б). В 1921 году участвует в подавлении Кронштадтского восстания. В 1921—1923 годах – заведующий Учётно-распределительным отделом ЦК РКП(б). С 1924 года – заведующий Агитпропотделом ЦК. Член Президиума Комакадемии, редактор журнала «Коммунистическая революция».
На пленуме ЦК РКП в апреле 1925 года С. И. Сырцов выступил с содокладом «О положении казачества», обосновывающим необходимость