Императрица в течение пяти дней почти безотлучно находилась при постели великой княгини. К вечеру воскресенья родовые схватки были так сильны, что ожидали разрешения от бремени. Однако этого не произошло. У Натальи Алексеевны были боли, «переменные со сном», затем она «заснула так крепко, что храпела». В тот же день, в воскресенье, как отмечает в своем дневнике Корберон, один из врачей заявил, что «в положении великой княгини он усматривает нечто угрожающее». Однако к этому мнению не прислушались, а медик был осмеян коллегами, хотя сама Наталья Алексеевна, как впоследствии писала императрица, «очень тревожилась» сложившимся положением.
У врачей не было единого мнения о способе лечения и спасения великой княгини. Ситуация не изменилась и на следующий день. Для участия в спасении великой княгини были привлечены медики Крузе и Тоди, чьими советами безуспешно пользовалась повивальная бабка. Тоди предложил использовать акушерские щипцы, но этот способ лечения был отвергнут другими врачами, и 12 апреля повивальная бабка заявила о невозможности что-либо сделать для роженицы. После этого врачи Тоди и Роджерсон настаивали на необходимости хирургического вмешательства и предлагали немедленно приступить к операции по извлечению ребенка для спасения жизни великой княгини, ибо младенец, по предположению врачей, был уже мертв. Однако по неизвестным причинам операция так и не была проведена.
Состояние здоровья великой княгини Екатерина II всячески скрывала. Как следует из дневника Корберона, еще утром 12 апреля императрица уверяла прибывшего в Петербург прусского принца Генриха, что о здоровье Натальи Алексеевны «нет состояния для беспокойства, так как положение ребенка вполне правильно». Но, успокаивая иностранных дипломатов, императрица прекрасно сознавала критическое положение своей невестки. Уже утром 13 апреля Екатерина II написала записку своему статс-секретарю Кузьмину: «Сергей Матвеевич. Дело наше весьма плохо идет, какою дорогою пошел дитя, чаю, и мать пойдет. Сие до времени у себя держи». В этот же день, в среду, хирург Тоди сделал кесарево сечение великой княгине. Однако время было упущено и хирургическое вмешательство ни к чему не привело: у Натальи Алексеевны начался сепсис от разложения умершего младенца. Спасти жизнь несчастной пытались еще два дня.
В ночь на четверг для консультации был приглашен французский медик Моро. Утром 15 апреля к больной прибыл врач прусского принца Генриха, но лекари были уже не в силах помочь умирающей. 14 апреля великая княгиня приобщилась Святых Тайн, а затем была соборована. Церемонию проводил епископ Платон. Вечером следующего дня Наталья Алексеевна «в высочайшем Ея Императорского Величества присутствии» скончалась. Относительно точного времени смерти великой княгини в источниках имеются разночтения. Камер-фурьерский журнал сообщает, что смерть Натальи Алексеевны