Несмотря на ухудшающееся здоровье, Фатих в 1480 г. совершил еще два похода. Ранней весной 1481 г. он начал приготовления к следующей кампании. Скорее всего, планировалось вторжение в Египет, султаном которого Фатих намеревался стать. Великому визирю Караманла-паше было поручено собрать войско в Ускюдаре, азиатском пригороде Стамбула, однако о цели предстоящего похода никому не сообщалось.
25 апреля султан переправился через Босфор и прибыл в Ускюдар. В тот же день войска выступили в поход. Через несколько дней Мехмед II почувствовал резкие боли в брюшной полости. Недомогание сделалось столь серьезным, что движение войск пришлось прекратить. Был разбит лагерь у г. Гебзе на берегу Измирского залива. Один из врачей султана, Хами-дуддин аль-Лари, очевидно, ошибся в выборе лекарства, потому что после его приема у Мехмеда наступило резкое ухудшение. Обязанности лечащего врача принял на себя еврей Якопо, который следил за здоровьем Мехмеда с детства, однако и он уже бессилен был что-либо сделать. На следующий день, 3 мая 1481 г. «в двадцать втором часу», как пишет Анджолелло, султан скончался.
Султан Мехмед Фатих на бронзовом медальоне
Великий визирь Мехмед-паша решил держать смерть султана в тайне, чтобы его покровитель, принц Джем, смог скрытно выдвинуть свои силы против старшего брата Баязида и захватить трон. На момент смерти Мехмеда II оба брата исполняли обязанности губернаторов провинций в Анатолии. Баязид сидел в Амасье, а Джем в Конье. Мехмед-паша велел положить тело Фатиха в карету, двери которой опечатали и поспешили вместе с ней в Стамбул. Войску было объявлено, что султан заболел. Одновременно Мехмед-паша отправил нарочного с депешей к Джему. Это вызвало подозрение у янычар, которые поддерживали Баязида, и они пришли к дворцу Топкапы, потребовав, чтобы к ним вышел султан. Когда тот не появился, янычары ворвались на территорию дворца через главные ворота и обнаружили бездыханное тело султана, охраняемое слугами великого визиря. Придя в ярость, янычары растерзали Мехмеда-пашу, после чего с криками «Да здравствует Баязид!» промаршировали по улицам города, неся отрубленную голову визиря на пике.
Исхак-паша известил о случившемся Баязида, который прибыл 20 мая в Стамбул под восторженные возгласы янычар. Тем временем Исхак-паша заручился поддержкой командира янычар Синана-Аги, и они вдвоем провозгласили Баязида султаном, опоясав его мечом Османа. На следующий день состоялись похороны Мехмеда II, и новый султан наравне со всеми сановниками нес гроб с телом своего отца к мечети Фатих Джами. Там Фатиха похоронили в мавзолее,