Ранние произведения художника говорят о том, что уже в это время Гирландайо прекрасно усвоил приемы передачи пространства и объемной моделировки фигур, свойственные флорентийским мастерам. Кроме того, значительное влияние на него оказали нидерландские живописцы XV столетия, в частности Гуго ван дер Гус.
Свой путь в искусстве Гирландайо начал с архаичного по своему стилю фрескового ансамбля «История св. Фины» (1475, капелла Санта-Фина, Сан-Джиминьяно).
Более целостны и гармоничны произведения, выполненные несколько лет спустя. Они отражают тонкую наблюдательность художника, его умение придать ясность сложной композиции («Тайная вечеря», 1480, монастырь Оньисанти).
В 1481 году вместе с С. Боттичелли и П. Перуджино Гирландайо работал в Риме, занимаясь росписями Сикстинской капеллы в Ватикане («Призвание апостолов Петра и Андрея», Ватикан, Рим).
Д. Гирландайо. «Портрет старика с внуком». Фрагмент, Лувр, Париж
Зрелые работы художника свидетельствуют о его глубоком интересе к античному искусству. Отсюда идут ясность композиционного строя, спокойная повествовательность, мягкие, приглушенные краски. Таковы фрески на сюжеты истории францисканского ордена (1482–1486, капелла Сассетти, церковь Санта-Тринита, Флоренция). Сцены из жизни св. Франциска, Девы Марии, Иоанна Крестителя разворачиваются на фоне архитектурных построек Флоренции. Художник реалистично и живо передает все приметы одной из самых известных флорентийских площадей – знаменитой палаццо Веккьо.
С помощью жанровых деталей Гирландайо воссоздает в религиозном произведении картину быта своего времени. В облике героев христианской легенды и св. Франциска зритель может увидеть портретные черты современников мастера – Лоренцо Великолепного и его сыновей, а также других известных флорентийцев: поэта Анджело Полициано, гуманиста Марсилио Фичино.
Портреты своих современников Гирландайо использует также и в другом известном произведении – цикле фресок на сюжеты из жизни Богоматери и Иоанна Крестителя (1486–1490, хор церкви Санта-Мария Новелла, Флоренция). Это монументальное произведение художник создал вместе с помощниками.
Религиозные сцены мастер трактует как бытовые. Так, фреска «Рождество Марии» показывает несколько флорентийских женщин, представительниц современных автору аристократических семей, явившихся, чтобы увидеть новорожденную Марию, а также росписи со сценами из жизни Богородицы и Иоанна Крестителя.
В своих росписях христианской тематики Гирландайо дает целую галерею портретов современников. Среди них члены аристократических семей Медичи, Сассетти, Торнабуони, знаменитые поэты, художники, ученые-гуманисты. Они принимают участие в разворачивающихся перед зрителем сценах, а иногда и становятся их главными участниками.
Кисти Гирландайо принадлежит и ряд