Еще 6 мая 1941 года председателем Совета народных комиссаров СССР стал сам Сталин. Молотов остался его заместителем. Он вошел также в качестве заместителя Сталина в первый состав Государственного Комитета Обороны, которому после начала войны передавалась вся власть в стране. В ГКО на Молотова были возложены главным образом дипломатические задачи – переговоры с политическими руководителями Великобритании, США и других стран. Еще до создания ГКО – всего через несколько дней после начала войны – Молотов пригласил в Кремль посла Великобритании Криппса и сказал ему во время беседы, что в мире сложилась теперь такая ситуация, когда можно было бы подкрепить взаимную помощь в войне «каким-то соглашением на определенной политической базе». В 1942 году Молотов выезжал в Лондон, чтобы оформить англо-советский военный союз. С такой же миссией он прибыл в Вашингтон для встречи с Рузвельтом и военными и дипломатическими лидерами США.
Фактически лишь однажды Молотову пришлось заниматься в ГКО чисто военными делами. После прорыва немецких войск в октябре 1941 года и окружения под Вязьмой крупной группировки советских армий по заданию ГКО в район Гжатска и Можайска выехали члены ГКО Молотов и Ворошилов. Сталин был близок к панике, к тому же он все еще не вполне доверял военным. По заданию Сталина Молотов и Ворошилов должны были как можно точнее выяснить оперативную ситуацию и рекомендовать меры по локализации немецкого прорыва, непосредственно угрожающего Москве. От Молотова в этой поездке было мало пользы. Конкретные меры были предложены группой офицеров Генштаба, возглавляемой А. М. Василевским.
В годы войны у некоторых новых видов оружия появились не только официальные, но и неофициальные названия. Так, например, советские реактивные системы получили у солдат прозвище «катюша». В первые же недели войны против танков стали применяться бутылки с зажигательной смесью. Их изготовляли химические службы полков и дивизий сначала просто из бензина с добавками. Потом они стали прибывать из тыла как боеприпасы. Их производили в артелях или даже на лимонадных заводах, причем рецепты зажигательной смеси были различны. Немцы прозвали эти бутылки «коктейлем Молотова». В Советской армии это название не применялось, но на Западе оно бытует до сих пор. Предложение снабжать войска этим оружием исходило не от Молотова, но постановление о массовом производстве этих бутылок как противотанкового оружия было подписано заместителем Председателя ГКО Молотовым. Отсюда, по-видимому, и пошло их неофициальное название. В книге Вильяма Стивенсона «Человек, которого звали неустрашимый» – о работе западных разведок в годы войны – утверждается, что в 1943 году Молотов ездил за 300 километров от линии фронта, чтобы вести с германским руководством переговоры о сепаратном мире. Нам этот факт неизвестен.
Молотов участвовал во всех межсоюзнических