Во второй пол. 1820-х гг. Грибоедов работал над произведениями трагедийного характера: «Грузинская ночь» – о борьбе крепостной рабыни за честь и её мести господину; «Родамист и Зенобия», где отразился опыт декабрьского восстания 1825 г. В это же время Грибоедов задумал трагедию из истории войны 1812 г. – о роли народа в войне на фоне изображения крепостного права, существовал также замысел философской трагедии из истории Древней Руси (из неё дошёл диалог «<Серчак и Итляр>»).
Грибоедов вернулся в Тифлис 5 июля, 22 августа состоялось его венчание с княжной Н. А. Чавчавадзе, дочерью известного общественного деятеля и поэта, а 9 сентября рус. миссия направилась в Персию. Уезжая в Персию, Грибоедов составил (вместе с П. Д. Завелейским) план торгово-промышленной Российской Закавказской компании, целью которой было использование природных ресурсов Закавказья и развитие там виноделия, шелководства, табаководства, хлопчатобумажного производства.
Прибывший в Тавриз Грибоедов был встречен торжественно, но настороженно: здесь помнили его роль в принятии мирного договора. Дело осложнилось, когда к покровительству Грибоедова обратились две армянки из гарема крупного чиновника, которые хотели вернуться на родину. Оставление этих женщин в рус. миссии, где других женщин не было, было скандальным для мусульман. 30 января 1829 г. жители Тегерана после проповеди в мечети ворвались на территорию посольства и убили всех членов миссии. Вдове Грибоедова не сообщали о судьбе мужа, но передали его волю вернуться в Тифлис. Там она случайно узнала о его смерти, пережила нервное потрясение и преждевременно родила ребенка, который прожил несколько часов. Лишь 17 июля 1829 г. тело Грибоедова было доставлено в Тифлис, где и похоронено 18 июля в монастыре Святого Давида, по его завещанию.
«Горе от ума» (первая постановка на профессиональной сцене – 1831, первое издание с большими купюрами – 1833) остаётся живой для рус. критики и театра до сих пор, вызывая многочисленные интерпретации. В её содержании соединились три художественных начала и, соответственно, три вполне самостоятельных задачи. С одной стороны, в комедии воссоздана реальная картина русского общества после войны 1812 г. и накануне восстания декабристов. Но, изображая эту конкретно-историческую картину, Грибоедов оперирует философскими категориями 18 в., сталкивая в «Горе от ума» категории «ума» (Чацкий) и «глупости» (фамусовское общество), подобно тому, как это происходило в просветительской комедии типа «Недоросля» Д. И. Фонвизина. Вместе с тем категории «ума» и «глупости» соединены не в просветительском, а в романтическом конфликте («в моей комедии 25 глупцов на одного здравомыслящего человека»). Усиление политической реакции в первой половине 1820-х гг.