Незадолго до дня назначенной свадьбы в Лефортовском дворце произошёл случай, воспринятый народом как роковое предзнаменование: «государыня-невеста» в новой карете въезжала во дворец. Кичливые Долгоруковы постарались изукрасить экипаж как можно богаче, а наверху установили императорскую корону. Однако высоту кареты не рассчитали, и вызолоченная корона оказалась выше, чем арка ворот. Корона зацепилась, упала и разбилась на множество кусков. «Свадьбе не бывать!» – закричали в народе.
Так и случилось: сразу после пышных празднеств по случаю нового 1730 года император вновь заболел, на этот раз очень серьёзно – это была чёрная оспа. Нет, приговором эта болезнь не считалась: врачи XVIII столетия уже достаточно поднаторели в её лечении и большая часть больных выживала. Однако организм юного царя был ослаблен беспорядочной жизнью, и это создавало дополнительную опасность.
Поначалу казалось, что лекари справились: жар спал и юноша пошёл на поправку. А затем случилось непоправимое: молодой и глупый государь, не привыкший соблюдать режим и прислушиваться к мнению старших, встал с постели и открыл у себя окно, решив полюбоваться на замёрзшую Яузу и подышать свежим воздухом. В результате он простыл, последовали осложнения, и в конце месяца, ровно в день предполагаемой свадьбы, он умер.
Всё это случилось здесь, в Лефортовском дворце, положив начало эпохе «дворцовых переворотов», или «царству женщин». Затем последовали новые интриги, коронование нового государя, ссылка Долгоруковых – они поплатились за свою жадность и беспринципность.
Избранная государыня Анна Иоанновна, племянница Петра Первого, приехала в Лефортово со стороны Измайлова, в том дворце она ожидала официальной торжественной встречи. В Лефортово она разорвала подписанные ею ещё в Голштинии «Кондиции» – условия, ограничивающие царскую власть, и стала самодержавной государыней. Здесь она жила со своим фаворитом и тайным мужем Бироном, приказав выстроить на другом берегу Яузы Анненгоф – парк увеселений наподобие Петергофа. Ныне от него сохранились лишь руины. Любимой забавой императрицы было стрелять из ружья по уткам, водившимся там в изобилии и до сих пор ещё полностью не изведённым.
В конце царствования Анны Лефортовский дворец горел и после был сильно перестроен. После смерти Анны Иоанновны постоянно в нём никто больше не жил, но императрица Елизавета Петровна частенько останавливалась здесь, посещая Москву. Порой дворец использовался как резиденция иностранных послов, в 1770-е годы – как чумной