В 1925 году Матрона перебирается в Москву, в которой проживет до конца своих дней. В этом огромном столичном городе было множество несчастных, потерянных, отпавших от веры, духовно больных людей. Живя около трех десятилетий в Москве, она совершала то духовно-молитвенное служение, которое многих отвратило от гибели и привело ко спасению.
Москву блаженная очень любила, говорила, что «это святой город, сердце России». Оба брата Матроны, Михаил и Иван, вступили в партию, Михаил стал сельским активистом. Понятно, что присутствие в их доме блаженной, которая целыми днями принимала народ, делом и примером учила хранить веру православную, становилось для братьев невыносимым. Они опасались репрессий. Жалея их, а также стариков родителей (мать Матроны скончалась в 1945 году), матушка и переехала в Москву. Начались скитания по родным и знакомым, по домикам, квартирам, подвалам. Почти везде Матрона жила без прописки, несколько раз чудом избежала ареста. Вместе с ней жили и ухаживали за ней послушницы – хожалки.
З.В. Жданова рассказывала, какие лишения порой приходилось претерпевать блаженной: «Я приехала в Сокольники, где матушка часто жила в маленьком фанерном домике, отданном ей на время. Была глубокая осень. Я вошла в домик, а в домике – густой сырой и промозглый пар, топится железная печка-буржуйка. Я подошла к матушке, а она лежит на кровати лицом к стене, повернуться ко мне не может, волосы примерзли к стене, еле отодрали. Я в ужасе сказала: «Матушка, да как же это? Ведь вы же знаете, что мы живем вдвоем с мамой, брат на фронте, отец в тюрьме и что с ним – неизвестно, а у нас – две комнаты в теплом доме, сорок восемь квадратных метров, отдельный вход; почему же вы не попросились к нам?» Матушка тяжело вздохнула и сказала: «Бог не велел, чтобы вы потом не пожалели».
Жила Матрона до войны на Ульяновской улице у священника Василия, мужа ее послушницы Пелагеи, пока он был на свободе. Жила на Пятницкой улице, в Сокольниках (в летней фанерной постройке), в Вишняковском переулке (в подвале у племянницы), жила также у Никитских ворот, в Петровско-Разумовском, гостила у племянника в Сергиевом Посаде (Загорске), в Царицыно. Дольше всего (с 1942 по 1949 год) она прожила на Арбате, в Староконюшенном переулке у Ждановых. Именно в этой комнате три угла занимали иконы сверху донизу. Перед иконами висели старинные лампады, на окнах – тяжелые дорогие занавески (до революции дом принадлежал мужу Ждановой, происходившему из богатой и знатной семьи).
Рассказывают, что некоторые места Матрона покидала спешно, духом предугадывая готовящиеся неприятности, всегда накануне прихода к ней милиции, так как жила без прописки. Тем она спасала от репрессий не только себя, но и приютивших ее хозяев.
Много раз Матрону хотели арестовать. Были арестованы и посажены в тюрьму