После этого инцидента индейцы племен гуале, ускамаку и ористан подняли восстание, напали из засады на карательную экспедицию, посланную испанцами, и осадили форт Сан-Фелипе. В ходе столкновения было убито еще несколько испанцев, мушкеты которых пополнили арсенал огнестрельного оружия индейцев. Позднее оказалось, что в индейских поселениях скрывалось несколько французов. Вне всякого сомнения, именно эти белые и подбили индейцев поднять восстание, а также научили их обращению с захваченным оружием. Но если они и сделали это, то история этот факт никак не зафиксировала. В ее анналах осталось только то, что в конце концов при подавлении этого восстания было захвачено несколько французов, которые и были казнены испанцами.
В 1580 году в этом же районе произошел новый мятеж, и Сан-Фелипе, к тому времени отстроенному и переименованному в Сан-Марко, пришлось пережить ряд новых нападений, в результате которых он был оставлен своими обитателями в 1587 или 1588 году.
В последнее десятилетие XVI века сфера деятельности испанских миссионеров распространилась на Флориду и ту территорию, которая стала ныне Южной Каролиной. Создав целую цепь католических миссий, они смогли своими призывами к миру довольно результативно нормализовать обстановку в этом регионе, нарушенную лишь восстанием племени гуале в 1579 году. Организовав несколько карательных экспедиций, испанцы подавили это восстание в 1598 году, и в течение полувека после этого казалось, что францисканцы надежно закрепили всю юго-восточную часть Северной Америки за Испанией.
Однако в 1663 году жившие в Вирджинии англичане предприняли движение в южном направлении, пока опасно близко не подошли к испанским поселениям. На реке Эшли был заложен Чарлстон, находившийся примерно в 150 километрах от испанской миссии Гуале и на границе той индейской территории, на которую испанцы старались распространить свое влияние. В противоположность испанцам, англичане рассылали свои торговые экспедиции, которые обслуживали не только их ближайших соседей, но и большие племена у истоков рек Каролины. Их вьючные обозы даже пересекали горные хребты, чтобы заключать торговые сделки с индейцами, жившими в верховьях реки Чаттахучи и Теннесси, – новшество, которому суждено было изменить весь комплекс взаимоотношений между индейцами и белыми на юго-востоке.
Чтобы противостоять английской экспансии, испанцы в 1680 году подвигли индейцев племени вестос (вероятно, часть сообщества ючи) напасть на английских торговцев и некоторых из их индейских союзников. Нападение это стало началом войны, которая привела ополчение Каролины, вооруженное фитильными мушкетами, к самому порогу испанцев в Гуале. В ходе решающего сражения миссионеры и небольшие отряды испанских солдат были выбиты из Гуале. В результате этого же сражения на сторону