Еще во время своей учёбы в Берлине Вейцман присоединился к сионистскому кружку, вдохновляемому идеями Теодора Герцля по созданию еврейского государства. В 1899 году он уже участвует в работе Второго Сионистского конгресса в Базеле. Он настаивал на уделении большего внимания культурной работе, демократизации сионистского движения, исследовании путей заселения Земли Израиля с акцентом на кооперативные методы ведения хозяйства. Он был против образования еврейского государства в Британской Африке. Ему удаётся убедить лорда Бальфура, будущего британского министра иностранных дел, в правоте идеи еврейского национального дома на Земле Израиля. Он сказал Бальфуру: «… Иерусалим у нас был, когда на месте Лондона были еще болота».
После смерти Герцля в 1904 году Вейцман постепенно превратился в главного представителя мирового сионизма. Сионистская организация в целом заняла в Первой мировой войне нейтральную позицию. Когда Турция вступила в войну на стороне Германии и Австрии, он призвал Францию и Англию разделить Ближний Восток, как только он будет освобожден после столетий османского ига.
Вейцман стал наиболее популярным среди лидеров сионистского движения и одним из признанных вождей еврейского народа в целом. В 1918 году он возглавил Сионистскую Комиссию, направленную британским правительством в Палестину для оценки перспектив её будущего заселения и развития.
Лидеры арабов Палестины взяли курс на активное сопротивление еврейской иммиграции. Сопротивление это принимало формы вооружённых нападений и погромов.
В 1939 году была принята печально известную «Белую книгу» об отказе Британии от поддержки сионистов, жёстко регламентирующую еврейскую иммиграцию в Палестину на ближайшие пять лет (не более 75 тысяч человек) и запрещающую дальнейшую еврейскую иммиграцию и продажу земли евреям, «если арабы Палестины будут возражать против иммиграции».
Провозглашение такой политики в период распространения нацистского господства в Европе, на пороге Второй мировой войны, когда началось массовое бегство евреев из Европы, помешало предотвратить Холокост.
В ходе войны Вейцман выступает как нужный воюющим государствам химик. Он принимает участие в работах над высокооктановым горючим и над искусственной резиной. Узнав об ужасах Холокоста, Вейцман якобы не смог отказать террористической организации евреев против нацистских преступников и всей германской нации в помощи и подготовил яд для отравления водопроводной воды в пяти крупных германских городах, однако теракт не состоялся.
Первое