Встречные ветры всё более осложняли плавание. Чтобы хоть как-то облегчить судно, несколько пассажиров со своим багажом сошли на берег. В их числе оказался священник судна отец Джеронимо де Окампо. Он был сильно разгневан жадностью командующего судном генерала Хуана Мартинеса де Гуиллетигуи. Перед тем как покинуть «Маргариту», отец Джеронимо предрёк ей печальный конец, поскольку, по его мнению, она была перегружена грехом.
После того как судно удалось немного облегчить, рейс продолжился. Однако «Санта Маргарита» по-прежнему сильно оседала в воде и раскачивалась на волнах. Оставшийся груз был слишком тяжёл и ухудшал мореходные качества судна. Потребовалось несколько недель, чтобы достичь пролива Сан-Бернардино. В результате в августе галеон наконец вышел в открытое море и поймал попутный ветер, который в то время дул на север и восток.
Первые девять дней в открытом море были неожиданно спокойными. Но удача оказалась недолговечной. Корабль попал в сильный шторм и потерял мачты и руль. Многих людей смыло за борт. Разбитое судно стало ещё хуже держаться на воде. Из обломков сделали мачты. Обычная доска служила рулём. Галеон едва держался на плаву и сильно отдалился на север от своей трассы. Командующий надеялся попасть в один из портов Японии, чтобы пополнить запасы воды и продовольствия и сделать ремонт, но команда выступала против этого плана, поскольку опасались, что японцы вырежут команду и захватят парусник, как это произошло с одним из галеонов несколькими годами ранее. Пока капитан и команда решали, на какой курс лечь, были израсходованы драгоценные запасы воды и продовольствия. В это время они уже дрейфовали на 38° с.ш. Для капитана и команды стало совершенно очевидно, что Акапулько они достигнуть не смогут.
Дни тянулись бесконечно, а «Санта Маргарита» продолжала дрейфовать на юг от Японии. На борту началась цинга, которая ещё более усиливала мучения людей. Но Гуиллетигуа отказал в милосердии заболевшим, приказав не выдавать питание тем, кто не работал. Когда люди начали умирать, дисциплина на судне начала ухудшаться. Генерал ответил на это жестокими репрессиями к тем, кто отказывался повиноваться ему.
Только 1 января 1601 года, через шесть месяцев после отплытия из Манилы, Гуиллетигуа согласился с мнением команды, что необходимо искать убежища на Марианских островах. Ему, впрочем, не суждено было увидеть берег, он умер от цинги гораздо раньше.
Достигнув берега Сайпана, испанцы не стали высаживаться и направились к острову Рота, где, как они считали, живут более дружелюбные аборигены.
Новый командир «Санта Маргариты» дон Родриго де Перальта хотел остаться на острове всего несколько дней, но команда, да и сам новый капитан были слишком ослаблены длительными мучениями в океане. К тому времени из двухсот шестидесяти человек на борту осталось всего лишь пятьдесят.
Группа наиболее здоровых моряков на шлюпке отправилась на берег острова Рота, чтобы найти