У Холдейна возникла идея на этот счет, и в 1948 году он представил ее общественности. По его мнению, все дело было в малярии. В последние тысячелетия она сильно распространилась в регионе Средиземного моря, унося тысячи жизней, и перед эволюцией встала насущная задача по выработке стратегии, позволяющей избежать если уж не самой болезни, то, по крайней мере, ее самых тяжелых последствий. Генетическое изменение, создававшее устойчивость к малярии, давало такие преимущества, которые перевешивали все побочные эффекты. Именно в этом, по предположению Холдейна, заключалось значение талассемии: болезнь изменяла красные кровяные тельца, то есть как раз те клетки, в которых размножались возбудители малярии. Если талассемия позволяет уберечься от малярии, то становится понятным, почему эта мутация получила такое распространение, несмотря на все негативные эффекты.
Спустя несколько лет выяснилось, что Холдейн прав. То, что на первый взгляд представлялось непростительной ошибкой в генетическом материале, на самом деле оказалось преимуществом (хотя и купленным дорогой ценой). Сегодня малярия истреблена во многих местах распространения, а там, где это пока не сделано, применяются профилактические меры. Кроме того, ее научились лечить. Теперь недостатки, возникшие вследствие мутации гемоглобина, уже перевешивают былые преимущества, и можно ожидать, что в будущем эта генетическая ошибка станет встречаться реже или вообще исчезнет.
Таким образом, ошибки и возможные мутации, вносимые в наследственный материал, играют большую роль в выживании вида. Но при этом очень важно соблюдать баланс. Если ошибок возникает слишком много, то погибает большое количество особей, а если слишком мало, то популяция недостаточно быстро приспосабливается к условиям окружающей среды.
Благодаря своим работам, посвященным эволюции и другим темам, Холдейн быстро приобрел международную известность. В то время он был одним из немногих ученых, умеющих доходчиво доносить до общественности научные истины в своих докладах, статьях и книгах. Холдейн был яркой фигурой и не стеснялся время от времени наступать кому-нибудь на мозоли. При этом неизбежно возникали скандалы, и он стал персонажем нескольких из них. В 1924 году Холдейн влюбился в молодую замужнюю журналистку Шарлотту Берге. Они хотели пожениться, но для этого ей сначала нужно было развестись, что в то время было не так просто. В конце концов пара наняла частного детектива, который зафиксировал факт, что они вместе провели ночь в отеле. План сработал, и развод состоялся, но последовавший скандал в прессе едва не стоил Холдейну места в Кембридже. Его поведение сочли аморальным. В конце концов Джон и Шарлотта поженились и прожили вместе 20 лет. В 1945 году они расстались, после чего Холдейн в том же году женился на Хелен Спервей, которая писала под его руководством