В 1552 г. Иван выступил в поход на располагавшееся в Среднем Поволжье Казанское ханство, представлявшее собой один из крупных и сильных осколков прежней Золотой Орды. Казань, защищенную только деревянными стенами, обороняло 30 тыс. татар. И христиане и мусульмане были настроены очень решительно. Осадные работы шли безостановочно: ставили туры, снабжали их пушками, где нельзя было ставить тур, там ставили тын, так что Казань со всех сторон окружена была русскими укреплениями. Казанцы беспрестанно делали вылазки, бились отчаянно с защитниками тур, но были постоянно втаптываемы в город. От беспрерывной пальбы по городу в нем гибло много людей; стрельцы и казаки, закопавшись во рвах перед турами, также не давали казанцам входить на стены, снимали их оттуда меткими выстрелами. Таким образом, все было подготовлено к генеральному штурму. Он начался 2 октября, после того как мощным взрывом была снесена значительная часть стены. Татары оказывали отчаянное сопротивление; несколько часов русские не могли сделать ни шага вперед, несмотря на то, что царь подъехал к самым стенам города и воодушевлял их. Наконец христиане ворвались в город по крышам домов. Самая жаркая сеча разгорелась у мечети. Видя свое поражение, 6000 татар попробовали прорваться из города, но были почти полностью истреблены. Лишь немногим удалось добежать до леса. В самом городе не осталось в живых ни одного из защитников, потому что Иван велел всех вооруженных побивать, а в плен брать только женщин и детей. Взятие Казани отдало под власть русского царя все Поволжье. В 1556 г. московское войско захватило Астрахань. Территория Астраханского ханства и волжские степи до самого Каспийского моря были включены в состав России.
Сразу вслед затем завязалась большая война в Прибалтике с Ливонским рыцарским орденом меченосцев. Успех, который сопутствовал русским в ее начале, превзошел все ожидания. В мае 1558 г. была взята Нарва. В следующем месяце – Нейгауз. В июле капитулировал Дерпт. К осени в русское подданство перешло более 20 городов. Одни ревельцы продолжали обороняться и в 1559 г. обратились к датскому королю с просьбой принять их в свое подданство. Ливонский магистр Кетлер последовал их примеру и осенью 1559 г. заключил союз с польским королем Сигизмундом-Августом. Ливонцы отдали Польше 9 волостей с условием, что король окажет им помощь против России. К 1560 г. ясно обозначилось, что вместо слабой Ливонии России предстоит война с Данией, Польшей, а возможно, и Швецией.
Все это сулило Грозному большие внешнеполитические осложнения. Ситуация внутри государства тоже становилась напряженной. В августе 1560 г. умерла горячо любимая жена Ивана Анастасия Романовна. Образ жизни царя сразу разительно изменился. В нем неожиданно открылась любовь к пирам и веселью, сначала носившим вполне пристойный характер.
Но постепенно новые любимцы все более и более брали на них тон, веселье обратилось в буйство, выходки стали непристойными. Непременным условием было напиваться до бесчувствия, тем, кто пил мало, вино лили на голову.