К маю 1588 года у испанцев на реке Тахо стояли 130 судов водоизмещением 57 тысяч тонн с 2400 орудиями, 8000 матросов и 19 000 солдат. У англичан главные силы из 80 судов под командою адмирала Хоуварда были сосредоточены в Плимуте, эскадра пролива из 50 линейных судов под командою Сеймура – на Темзе, в Дуврском проливе, и эскадра графа Юстина Нассауского блокировала Дюнкирхен и Ньевпорт, в которых стояли плоскодонные суда герцога Пармского.
В течение лета две бури помешали испанцам участвовать в сражениях. В июле испанский флот направился в Кале, оставив в тылу английский плимутский отряд. Англичане не замедлили воспользоваться этим, вышли в море и, заняв наветренное положение, все время тревожили испанцев. Дрейк вновь отличился. С восемью судами он неожиданно атаковал испанский арьергард. Армада шла необычным строем: более слабые суда окружало кольцо больших галеонов. Англичане первой целью избрали галеон «Сан-Жуан». Под огнем артиллерии испанские корабли смешались, сталкиваясь между собой.
27 июля испанцы укрылись в Кале. Здесь же англичане сосредоточили соединенные флоты Хоуварда и Сеймура (140 судов) и атаковали испанцев брандерами, вызвав панику. Некоторые суда оказались на мели. Главные силы отступили к Гравелину, где 29 июля на них обрушились англичане. Испанцы были разбиты наголову. Дрейк находился в гуще сражения.
Разгром Непобедимой армады дал Дрейку основание добиваться переноса войны в пределы испанской территории. Однако походы 1589 года к берегам Португалии хотя и принесли прибыль, но не такую, какую привыкли получать от Дрейка. Лиссабон взять так и не удалось.
После устранения угрозы нападения испанцев Елизавета I разрешила задуманный Дрейком поход в Вест-Индию. 6 королевских кораблей и 21 судно купцов Сити 29 августа 1595 года оставили Плимут. По пути 26 сентября Дрейк безуспешно пытался высадиться на Канарских островах. При этом испанцы узнали от пленного англичанина, что экспедиция направляется к Пуэрто-Рико, и оповестили власти в Вест-Индии. Испанцы приготовились и отразили нападение на Сан-Хуан.
Дрейк с отрядом шлюпок в ночной атаке сжег 4 фрегата. Однако подходы к городу преграждали затопленные суда. Отказавшись от дальнейших нападений на Пуэрто-Рико, Дрейк направился к Панаме. Англичанам удалось ограбить и истребить несколько населенных пунктов, однако больших успехов они не добились: после предыдущих